替加环素在重症

替加环素在重症第一页，共五十页，编辑于2023年，星期日

一、ICU的感染特点第二页，共五十页，编辑于2023年，星期日国外资料报道，ICU的医院感染发生率较普通病人高3倍以上。国内报道ICU的感染率在10%~50%不等。1、高发病率第三页，共五十页，编辑于2023年，星期日2.高耐药性

耐药菌感染发生率

ICU(>7days)/普通病房:2～3倍

>50%

：多重耐药菌感染

多重耐药问题更突出

鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱B内酰胺酶(ESBL)菌

第四页，共五十页，编辑于2023年，星期日院内感染主要耐药菌

产ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌G⁻菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%

我国耐药形式严峻，耐药G⁻菌检出率高检出率（%）*在G⁻菌中的检出率汪复等，中国感染与化疗杂志，2013；13（5）:321-329第五页，共五十页，编辑于2023年，星期日多重耐药G-菌感染高危因素汇总细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(>14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气既往接受抗菌治疗尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关碳青霉烯耐药肠杆菌感染意识障碍入院时，基础功能差(肾功能不全)；伴有相关基础疾病(如神经系统疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯类治疗MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多>20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)第六页，共五十页，编辑于2023年，星期日3.高度危险性

混合性感染

G－和G＋菌；

细菌和真菌

发生Sepsis

30~80%

第七页，共五十页，编辑于2023年，星期日4.高死亡率25~80%

Sepsis

死亡

10%

Sepsis

不恰当抗生素治疗死亡率增加

15%

不动杆菌属及铜绿假单胞菌感染，死亡率最高。

SICU中VAP相关感染的死亡率>50%

第八页，共五十页，编辑于2023年，星期日二、细菌耐药现状第九页，共五十页，编辑于2023年，星期日Enterococcusfaecium(屎肠球菌)

Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)

Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)

在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因。第十页，共五十页，编辑于2023年，星期日革兰阴性杆菌耐药性监测数据

（2012年）参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院上海儿科医院湖北同济医院广州医学院一附院上海市儿童医院安徽医科大学一附院浙江邵逸夫医院甘肃省人民医院新疆医大一附院昆明医学院一附院中国医大一附院天津医科大学总院第十一页，共五十页，编辑于2023年，星期日2012年15家医院9576株克雷伯菌属耐药率（%）第十二页，共五十页，编辑于2023年，星期日2012年15家医院7271株铜绿假单胞菌耐药率（%）第十三页，共五十页，编辑于2023年，星期日2012年15家医院8739株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)

的耐药率（%）第十四页，共五十页，编辑于2023年，星期日2012年15家医院14154株大肠埃希菌耐药率（%）第十五页，共五十页，编辑于2023年，星期日

鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药性变迁中国感染与化疗杂志，2007，7：279-282中国感染与化疗杂志，2008，8：1-8中国感染与化疗杂志，2009，9：196-200中华医学杂志，2001,81（1）8-17第十六页，共五十页，编辑于2023年，星期日我国MRSA检出率较高2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。检出率（%）第十七页，共五十页，编辑于2023年，星期日MRSA对常见抗菌药物耐药严重MRSA对目前已经上市的所有β-内酰胺类抗菌药物耐药研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-3842.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4耐药率（%）第十八页，共五十页，编辑于2023年，星期日

万古霉素的大量应用导致

金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重1.SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-942..KhosrovanehAetal.ClinInfectDis.2004;38:1328-30.随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌(包括MRSA)不仅出现MIC值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株1-21996年日本首次发现VISA2002年美国发现8例VISA、1例VRSA2004年一项对22例MRSA菌血症患者的研究结果显示：3例hVISA(13.6%)VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌第十九页，共五十页，编辑于2023年，星期日中国2005-2010年VRE分离率（%）

（CHINETDATA）肠球菌株数200519632006222820072298200828592009336920101761第二十页，共五十页，编辑于2023年，星期日

三、细菌耐药概念第二十一页，共五十页，编辑于2023年，星期日

细菌耐药概念

多重耐药（MDR）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；

超级细菌:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA（多重耐药的铜绿假单胞菌）,PDR-AB（泛耐药鲍曼不动杆菌）;ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（产KPC酶、包括产NDM-1细菌）第二十二页，共五十页，编辑于2023年，星期日

MDR/PDR病原体导致的感染，抗生素选择余地极度有限,特别是耐药的鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类耐药的G-菌第二十三页，共五十页，编辑于2023年，星期日

四、重症感染患者治疗第二十四页，共五十页，编辑于2023年，星期日ICU重症感染抗菌治疗策略Álvarez-LermaF,

etal.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.抢先治疗尽早开始抗菌治疗抗菌循环以PK/PD指导抗生素应用适时“降阶梯”治疗第二十五页，共五十页，编辑于2023年，星期日起始充分治疗

显著降低患者病死率

与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降病死率（%）1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究EurRespirJ2006；27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗+治疗延误n=52治疗延误n=36不适当治疗n=16p<0.01p<0.01p<0.05第二十六页，共五十页，编辑于2023年，星期日未接受起始充分治疗

增加死亡风险一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。21天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.OR=6.46，P<0.001第二十七页，共五十页，编辑于2023年，星期日重症感染患者的降阶梯治疗降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生获得可靠的细菌培养和药敏结果，考虑及时换用有针对性的窄谱抗菌药物初始充分治疗(重锤猛击)抗菌治疗应尽早开始适当治疗和充分治疗：采取强效广谱抗生素经验性治疗，尽量覆盖可能的致病菌，同时考虑患者病情、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗等因素选择用药；抗生素剂量充足，保证最大疗效用药48-72小时后降阶梯靶向治疗第一阶段第二阶段第二十八页，共五十页，编辑于2023年，星期日升阶梯治疗增加患者的病死率病死率%研究显示，降阶梯、不改变治疗方式及升阶梯相比，升阶梯显著增加患者死亡率P=0.001一项前瞻性、观察性队列研究，对美国20家ICU共398例疑似VAP患者进行研究KollefMH,etal.Chest2006;129:1210-1218.第二十九页，共五十页，编辑于2023年，星期日

五、替加环素介绍第三十页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在D环9位上增加甘氨酰胺基替加环素：第一个甘氨酰环类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制1、产品说明书。2、Zhaneletal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.第三十一页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素：有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力第三十二页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素药代动力学特性—分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1.泽坦®(注射用替加环素)产品说明书3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注第三十三页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素PK/PD特性良好，快速达到峰值首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予50mg，研究显示：约1小时后达到血药峰浓度1-3替加环素的药代动力学良好Cmax=0.87µg/mLAUC0-24h=4.7µg·h/mLCmin=0.13µg/mLt1/2=42.4h给药后时间(h)第三十四页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素安全性良好约有59%通过胆汁/粪便排泄消除33%经尿液排泄8%经其他途径排泄肾脏安全性好：肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性好：轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐恶心发生率26%(轻度17%,中度8%,重度1%)

呕吐发生率18%(轻度11%,中度6%,重度1%)1.(注射用替加环素)产品说明书替加环素肝肾双通道排泄第三十五页，共五十页，编辑于2023年，星期日替加环素药代动力学特性

—抗生素后效应(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC4.DilipNathwanietal.IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，

替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112第三十六页，共五十页，编辑于2023年，星期日

覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌泰阁®糖肽类碳青霉烯类x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.广谱替加环素替加环素的抗菌谱广第三十七页，共五十页，编辑于2023年，星期日

替加环素对G+菌的抗菌活性强抗菌药物MRSA(n=147)MSSA(n=97)MRSCoN(n=144)MSSCoN(n=27)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S替加环素0.51000.251000.51000.25100万古霉素1100110011001100抗菌药物粪肠球菌(n=80)屎肠球菌(n=125)MIC90%SMIC90%S替加环素0.1251000.064100万古霉素2100199.2导致IAI的主要G+菌包括：屎肠球菌10.8%粪肠球菌7.4%凝固酶阴性葡萄球菌5.6%金黄色葡萄球菌4.4%MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSCoN:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌；MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌

杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.第三十八页，共五十页，编辑于2023年，星期日SENTRY研究显示：替加环素对G-菌的敏感率高，均达96%以上2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定ESBL：超广谱β-内酰胺酶；空白：文中无数据1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2010;60:440–451抗菌药物敏感率大肠埃希菌克雷伯菌肠杆菌n=242不动杆菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160替加环素100.0100.098.696.998.399.8四环素42.019.368.939.472.3氨苄西林/舒巴坦29.80.030.5头孢曲松64.35.370.016.959.1头孢他啶87.466.777.036.362.429.7头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亚胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.8庆大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0替加环素对Gˉ的体外抗菌活性第三十九页，共五十页，编辑于2023年，星期日举例说明：1、碳青霉烯鲍曼不动杆菌2、碳青霉烯耐药肠杆菌3、MRDS、VRE第四十页，共五十页，编辑于2023年，星期日抗菌药物2005年2006年2007年2008年MIC90%Sa%SbMIC90%Sa%SbMIC90%Sa%SbMIC90%Sa%Sb替加环素297.5C198.8C296.0C296.5C亚胺培南＞877.072.2＞865.959.4＞863.958.7＞850.246.0多粘素B≤0.599.7—199.2—≤0.599.3—199.2—米诺环素NTdNT—888.4—886.5—880.7—a:CLSIM100-S20折点标准(2010)；b:EUCAST折点标准(2010)；C:以替加环素对肠杆菌的折点(≤2μg/mL为敏感)用于比较；d:未测定；—:无数据1、MendesREetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):307-11.2005年-2009年的数据表明：碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感率逐年降低，替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感率始终保持稳定状态，总体敏感率高于96%替加环素对鲍曼不动杆菌敏感性保持稳定第四十一页，共五十页，编辑于2023年，星期日

替加环素有效治疗

多耐药鲍曼不动杆菌VasilevKetal.JofAntimicrobialChemothera.2008.62,Suppl.1,i29–i40第四十二页，共五十页，编辑于2023年，星期日

鲍曼不动杆菌联合治疗方案

两种抗菌药物联合

三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦＋米诺环素/多西环素/多粘菌素/氨基糖苷类/碳青霉烯类等含多粘菌素E＋舒巴坦合剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类含替加环素＋舒巴坦合剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类/多粘菌素E/喹诺酮类/氨基糖苷类含舒巴坦合剂或舒巴坦＋多西环素＋碳青霉烯类等2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案第四十三页，共五十页，编辑于2023年，星期日

国内数据：碳青霉烯暴露后替加环素的敏感性1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、SaderHSetal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52:203-208.第四十四页，共五十页，编辑于2023年，星期日产碳青霉烯酶肠杆菌的治疗推荐（1）MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259Carbapenem：碳氢酶烯类colistin：粘菌素fosfomycin：磷霉素产碳氢酶烯酶的肠杆菌Empirical：经验治疗directed：目标第四十五页，共五十页，编辑于2023年，星期日对碳青霉烯类的MIC≤8μg/ml可碳青霉烯类联合替加环素或粘菌素类或氨基糖甙类无碳青霉烯类MIC值或值>8μg/ml不可使用碳青霉烯类，以免进一步引发选择性耐药在替加环素、粘菌素类、氨基糖甙类中选择，组成联合治疗

产碳青霉烯酶肠杆菌的治疗推荐（2）GabrielLHetal.JofChemother.2013;0:1-12第四十六页，共五十页，编