伴有乙肝的肿瘤患者的抗病毒治疗-贵阳治疗肝病医院

慢性乙肝的病理生理学进程（Cascade）:

HBV复制的意义Adaptedfrom.AccessedMay25th2005组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化HBV复制

(通过血清HBVDNA测得)肝脏炎症ALT升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡耐药性当前第1页\共有30页\编于星期五\17点治疗流程慢性乙型肝炎代偿性肝病失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者等HBeAg阳性HBeAg阴性ALT2ULNHBVDNA1105ALT2ULNHBVDNA

104ALT<2ULNIFN或恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、替比伏定等IFN、恩替卡韦、阿德福韦或拉米夫定、替比伏定等观察，ALT升高或肝活检有中重度炎症者则治疗恩替卡韦、拉米夫定或阿德福韦、替比伏定等当前第2页\共有30页\编于星期五\17点DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，

HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征

标志物HBeAg阳性慢乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBVDNA下降ALT复常HBeAg

转阴PCR检测不到HBsAg转阴HBeAg阴性慢乙肝开始治疗

HBVDNA下降PCR检测不到HBsAg转阴肝脏炎症反应和纤维化治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT复常当前第3页\共有30页\编于星期五\17点慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物干扰素(Interferon,IFN)普通干扰素长效干扰素：派罗新(pegasys,PEG-IFN-α2a）当前第4页\共有30页\编于星期五\17点核苷类药物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿地福韦(Adefovirdipivoxil，ADF)恩地卡韦(Entecavir)替比夫啶(LdT)当前第5页\共有30页\编于星期五\17点免疫调节剂传统干扰素，聚乙二醇-干扰素

胸腺肽-1治疗性疫苗

(研制中)联合治疗免疫调节剂联合核苷类似物核苷类似物的联合治疗:目前不推荐(LVD+LdT)中医中药治疗？当前第6页\共有30页\编于星期五\17点消除或永久抑制病毒DNA复制

是治疗乙肝的首要目的短期目标：持续抑制HBVDNA复制ALT复常/预防失代偿治疗期间和治疗后尽量减少肝脏炎性坏死、纤维化长期目标：预防肝功能失代偿预防进展到肝纤维化和肝细胞肝癌延长生命当前第7页\共有30页\编于星期五\17点国际的1年临床研究显示：

替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.

HEPSERA®

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR®

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe®PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定PegIFNHBeAg+阳性HBeAg-阴性当前第8页\共有30页\编于星期五\17点中国的1年临床研究显示：

替比夫定等抑制乙肝病毒效果数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

*包含HBeAg阳性和阴性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.

Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定说明书（中国的临床试验结果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10123*2HBeAg阳性和阴性-4.5-5.5-5.9-6.3-4.8-5.5-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定HBeAg+阳性HBeAg-阴性当前第9页\共有30页\编于星期五\17点中国的1年临床研究显示：

替比夫定等HBeAg血清转换率HBeAg血清转换,%12,323数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

25%15%18%8%051015202530阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定当前第10页\共有30页\编于星期五\17点疗效的预测指征:

24周HBVDNA水平可预测2年临床结果HBeAg阳性患者:经替比夫定治疗，24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析当前第11页\共有30页\编于星期五\17点乙肝治疗线路图概念

早期定期监测HBVDNA开始治疗评估HBVDNA抑制程度加药维持疗效的早期预测指标:快速HBVDNA降低换药当前第12页\共有30页\编于星期五\17点继续治疗>1log下降<1log下降原发治疗失败教育,继续治疗顺应性差改变治疗方案顺应良好开始治疗12周时评估初始应答乙肝治疗的线路图-范例当前第13页\共有30页\编于星期五\17点疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平完全病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答12周时初始应答者(DNA与基线相比下降>1log)

乙肝治疗的线路图-范例不改变治疗方案且可延长随访间隔开始治疗加强随访/考虑调整治疗方案联合用药或换药,并缩短随访间隔当前第14页\共有30页\编于星期五\17点随机、开放、多中心IIIb期研究显示：

24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零A替比夫定600mg/day(n=45)基线24周初步分析52周最终分析B阿德福韦酯10mg/day(n=44)C替比夫定600mg/day阿德福韦酯10mg/day(n=46)C1年病毒学反弹:替比夫定:4%阿德福韦酯:2%阿德福韦酯转换组:0%4.33.03.023456789100481216202428323640444852AdefovirAdefovirtoTelbivudineTelbivudine当前第15页\共有30页\编于星期五\17点长期性的原因1、如何能彻底治愈只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要>14年。或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）2）提高机体的特异性免疫,目前在试验阶段，只能作为辅助治疗。当前第16页\共有30页\编于星期五\17点长期治疗有没有坏处1、很多疾病需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压等，慢性乙肝？2、两个问题需要解决1）会不会有严重不良反应:核苷类似物是相当安全的。干扰素也可较长期应用2）病毒会不会变异而耐药？一些新的核苷类似物出现，也基本解决。当前第17页\共有30页\编于星期五\17点104周常见不良事件发生率5%以上发生率的不良事件

当前第18页\共有30页\编于星期五\17点如何长期应用核苷类似物：长期连续应用，耐药再加药或换药干扰素：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）当前第19页\共有30页\编于星期五\17点停止治疗后如何监测?

对于应答者，监测ALT和HBV标志(包括HBVDNA)，前3个月每月1次以发现早期反跳，以后每3个月（肝硬化病人和HBeAg/HBVDNA仍然阳性者）到6个月1次对于无应答者需要进一步的监测，以发现延迟应答，以及计划下一步治疗

当前第20页\共有30页\编于星期五\17点何时停止口服治疗?

核苷类抗病毒药物:替比夫定、恩替卡韦,拉米夫定,或阿德福韦推荐的疗程为：最少“1.5年”HBeAg阳性病人，间隔6个月以上，2次均为HBeAg转换，HBVDNA阴性LiverInternational2005:25:472-489当前第21页\共有30页\编于星期五\17点免疫抑制病人

接受免疫抑制治疗或化疗前，应筛查HBsAg如果HBsAg阳性，推荐在治疗前6周至治疗后应用替比夫定、恩替卡韦、拉米夫定或阿德福韦。免疫抑制病人如何处理?

当前第22页\共有30页\编于星期五\17点应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者暴露后的时间（周）0481216202428323652100化疗慢性肝炎肝硬化ALT恢复急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反弹急性肝衰竭死亡当前第23页\共有30页\编于星期五\17点预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动0/160/16(9/29)(6/29)p=0.05p<0.0245例患者接受化疗，分为2组，年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性当前第24页\共有30页\编于星期五\17点因其他疾病接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定），化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。对耐药者，改用其他核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者当前第25页\共有30页\编于星期五\17点抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。易善复、甘草酸制剂等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标。当前第26页\共有30页\编于星期五\17点肝功能损伤肝细胞对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出各种病因均导致肝细胞膜结构的破坏ALTAST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高刘建军等。医学综述2001；7（2）：107－8当前第27页\共有30页\编于星期五\17点恢复细胞膜完整结构恢复肝脏功能修复受损肝脏细胞易善复(PPC)补充丢失磷脂易善复——

修复肝细胞膜，有效恢复肝功能当前第28页\共有30页\编于星期五\17点易善复——