慢乙肝抗病毒治疗热点难点耐药和复发再治

第一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六主要内容

耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义/表现/临床影响不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则第二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六耐药：抗病毒治疗过程中无法避免HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株第三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六产生耐药的相关因素病毒适应度（ViralFitness）变异株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生药物效力（Potency）疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障（GeneticBarriertoresistance)其他宿主因素:

免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184第四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六HBV耐药变异位点845a.a.末端蛋白间隔区Pol/RTRNaseHABCEDF_V_LLAQ_YMDDI(G)II(F)rtL80VIrtM204V/I拉米夫定耐药/替比夫定耐药rtV173LrtL180MrtA181T/VrtN236T阿德福韦酯耐药rtS202****rtM250I/VrtT184***恩替卡韦耐药rtL180M替诺福韦耐药*rtA194T**rtM204I/VrtI169TrtA181T/V*rtA181T/V和/或rtN236T引起敏感性降低ALT与rtL180M+rtM204V的关系（有待被证实）***S/A/I/L/G/C/M****C/G/I692(rt344)183349(rt)ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六抗病毒耐药的几个名词及其定义LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263-83耐药定义基因型耐药(Genotypicresistance)检测到HBV基因组出现突变，在抗病毒治疗中发展为对所用核苷(酸)类似物耐药表型耐药(Phenotypicresistance)抗病毒药物抑制HBV复制的敏感性降低（体外试验），与基因型耐药相关交叉耐药(Crossresistance)由一种抗病毒药物选择出的变异株同时对另外一种抗病毒药物同样耐药第六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六耐药相关临床表现的名词及定义耐药定义原发性无应答(PrimaryNon-response)抗病毒药物治疗的最初6个月血清HBVDNA载量下降无法达到1.0log10病毒学突破(Virologicalbreakthrough)治疗期间，血清HBVDNA载量自初期应答的最低值上升>1.0log10，并在一月后确认生化学突破(Biochemicalbreakthrough)在一个依从性良好的患者中治疗过程中ALT复常后再次出现ALT水平升高GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184第七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六抗病毒耐药的表现GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治疗时间（月）抗病毒药物基因型耐药病毒学突破病毒反弹生化学突破肝炎突发HBVDNA水平（IU/L）第八页，共六十四页，编辑于2023年，星期六耐药对疾病严重程度的影响出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第九页，共六十四页，编辑于2023年，星期六核苷类似物耐药发生率（%）ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608药物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+)e(-)4.421----2.78.6----阿德福韦酯e(-)(拉米夫定耐药）0361829-最高20-----恩替卡韦(初治)(拉米夫定耐药)61536465157第十页，共六十四页，编辑于2023年，星期六预测耐药发生的主要因素HBVDNA载量高血清ALT水平高体重指数（BMI）大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六应用核苷(酸)类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(I)，并重叠1~3个月或根据HBVDNA检测阴性后撤换拉米夫定也可使用干扰素(建议重叠用药1~3个月)中国指南针对耐药突变的处理原则慢性乙型肝炎防治指南2005第十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六AASLD建议：针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III)如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中）(III)所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援”(IIa)第十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六耐药类型2009年12007年2LAMr

加用ADV或TDF

停用LAM，改用Truvada

加用ADV或TDF

停用LAM，改用Truvada

停用LAM，改用ETVADVr

加用LAM

停用ADV，改用Truvada

改用或加用ETV

加用LAM

停用ADV，改用Truvada

改用或加用ETVETVr

改用TDF或Truvada

加用或改用ADV或TDFLdTr

加用ADV或TDF

停用LdT，改用Truvada

加用ADV或TDF

停用LdT，改用Truvada

停用LdT，改用ETVAASLD建议：耐药救援策略指南更新点——LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高1.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-6622.LokAS,McMahonBJHepatology.2007Feb;45(2):507-39第十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：

耐药率远低于其它治疗方案耐药发生率（%）提示耐药后治疗加药优于换药耐药发生率（%）16％0％51％231.DJ.Tenneyetal.APASL2008abstractPL022.LamperticoP,etal.Hepatology2008;48(S4):712A3.ColonnoRJ,etal.Hepatology.2009;49(5):1503-14第十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六M204VV173LA181VM250VL180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物LocarniniSetal.AntivirTher2004;9:679–93.第十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六早期应答不佳决定联合或者换药降低耐药率提高远期应答患者最大程度获益主动干预定期监测病毒学应答除了被动管理耐药外

是否可以主动干预可能发生的耐药？第十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六耐药/应答不佳的管理：优化治疗

为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？如何选择优化治疗节点？优化治疗循证医学和方案探讨第十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期六为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？第十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期六目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战

血清转换率不高短期治疗HBVDNA抑制不持久长期治疗增加耐药发生LiawYF.JHepatol,2009,51(2):403-10

慢性乙肝治疗的复杂性、难治性第二十页，共六十四页，编辑于2023年，星期六各种核苷类似物治疗后

仍有相当比例的患者应答不佳PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-79PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-7924周9.57.7HBVDNA检测到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基线HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(-)87%ADV8.948周第二十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六ChangTT,etal.JGastroHepatol.2004;19:1276-1282.LokASetal.Gastroenterol.2003;125:1714-1722.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.ChangTT,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):229A.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):548A.LaiCL,etal,Hepatology.2005;42(suppl1):748A.

LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):222A.HanS,etal.AASLD2007.A938.*(ETV-022+ETV-901)较ETV-022研究的HBeAg血清转换率31%增加16%(第二年).长期治疗只有约50%的患者可以

实现HBeAg血清转换目标50474029220204060LAMADVETVLdT12345治疗时间（年）患者(%)患者(%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治疗时间（年）患者(%)020406080100患者(%)非头对头；

不同患者人群和研究设计293735第二十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度YuenMF,etal.Antiviraltherapy2007,12:8;1295-1303对照YMDD变异株野生株肝硬化或HCC患者比例(%)14p=0.03121086420012345678p=0.024患者例数拉米夫定

142 142 142 140 136 133 125 112 58对照

124 124 121 120 117 115 108 95 73年p=0.39肝癌发生：LAM组1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访第二十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六020406080100对LAM-Rcli者LAM+ADV(2001–2003)对LAM-Rvbk者LAM+ADV(2003–2005)35%LAM单药治疗(1996–2001)LAM+ADV应答者LAM单药治疗应答者100%HBVDNA<3.3log拷贝/毫升患者（%）治疗失败者83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186[Abstract499].N=1245年治疗HBVDNA达到检测不到水平的比例演变优化治疗方案带来更多益处第二十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六如何选择优化治疗节点？第二十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六早期病毒抑制对远期应答的预测24周时的HBVDNA12周时的HBVDNA1.FarciP,etal.EASL2005Abstract484.2.ZeuzemS.EASL2006.Abstract51.PCR阴性患者(%)020406080100PegIFNalfa-2a治疗72周[1]

HBeAg(-)<400c/mL≥400c/mLn=613170106LAM治疗52周[2]

HBeAg(+)<QL≥QL8420146317干扰素NAs第二十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六203578310714663791651781816101572024LdT 104周时HBVDNA转阴率(%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4LAMHBeAg(+)HBeAg(–)24周时的HBVDNA(log10

拷贝/mL)DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.24周病毒学应答对104周时HBVDNA转阴的预测

替比夫定临床研究数据第二十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六替比夫定24周疗效

与2年时HBeAg血清转换率相关24周时血清HBVDNA水平（copies/ml）2年时E抗原血清转换率％第二十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期六恩替卡韦24周疗效

与48周时HBeAg血清转换率相关24周时血清HBVDNA水平（copies/ml）48周时E抗原血清转换率％BMSdataonfile第二十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期六**LAM治疗24周HBVDNA水平>或者<4log的患者5年治疗结束时的疗效Man-FungYuen,etalAASLD2006拉米夫定24周疗效与5年后的应答相关％第三十页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-6858090100第三十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六根据早期病毒学应答的治疗流程12周

评估原发无应答24周评估早期疗效预测因素完全应答PCR检测HBVDNA阴性部分应答HBVDNA60到<2000IU/mL不充分应答HBVDNA≥2000IU/mL继续治疗每6个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物,或者继续每3个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物,并且每3个月监测1.YFLiaw.Antiviraltherapy200914:13-222.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.第三十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六优化治疗之方案探讨第三十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六HBVDNA水平>103copies/ml拉夫米定的优化治疗方案开始拉夫米定治疗继续拉夫米定治疗获得理想应答HBVDNAALTe抗原血清转换（HBeAg阳性患者）纤维化肝硬化HCC基线24周2-5年HBVDNA水平≤103copies/ml继续拉夫米定治疗调整治疗方案：加用阿德福韦酯重新获得病毒学抑制3HBeAg-阴性慢性乙肝2HBVDNA<107copies/mlALT升高HBeAg-阳性慢性乙肝1HBVDNA<109copies/mlALT≥2×ULN1.YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.AntivirTher-acceptedforpublication(May2009).2.GaneE,ChenY-C,ThongsawatS.HepatolInt2008;2:S37-S211(AbstractOL-108).3.LamperticoP,etal.Hepatology2008.48(S4):712A.(Abstract906)第三十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六治疗优化－选择替比夫定路径图开始替比夫定治疗12周HBVDNA：评估治疗应答24周HBVDNA：更合理的疗效预测点完全应答<300拷贝/毫升(60IU/ML)继续替比夫定治疗，每6月监测一次部分应答300拷贝/毫升～<104拷贝/毫升(60IU/ML～2000IU/ML)不充分应答>104拷贝/毫升(>2000IU/ML)建议加用阿德福韦酯或其他有效药物36周时，如HBVDNA<300拷贝/毫升(60IU/ML)，继续替比夫定单药治疗36周时，如HBVDNA≥300拷贝/毫升(60IU/ML)，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物庄辉，翁心华.肝脏.2008;13(2):183-4第三十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六至第2年*(n=243)仅病毒学应答者(n=247)应答者(n=74)无应答者(n=19)ETV-022:III期随机临床试验ETV-901:ETV1mg/d第1年第2年第3年仅病毒学应答者(n=198)应答者(n=37)无应答者(n=8)ETV0.5mg/天

(N=354)仅病毒学应答者(n=151)应答者(n=11)无应答者(n=21)随访至第5年进入ETV-901研究(n=183)183例患者中有146例进入ETV-901研究，治疗间隔≤35天，并给予分析

剂量优化剂量优化－选择恩替卡韦治疗路径图HanS,etal.Hepatology2008;48(SUPPL4):705A.(Abstract893)第三十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六优化治疗之循证医学第三十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：重获持续病毒学应答治疗(年)病毒学应答1 2 3 45 (n=145) (n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60拷贝/mL(2)58% 68% 78% 88%86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒学突破

(4)0 0 0 00Mediamfollow-up，42months（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/mL>1logHBVDNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906第三十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗5年：

耐药率为0%,95%患者重获持续病毒学应答

S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41第三十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期六替比夫定耐药患者，加用阿德福韦酯治疗

优于改用阿德福韦酯治疗GaneEetal.JHepatol2007;46(suppl

1):S187-8(abst493).-4-3-2-10阿德福韦酯治疗时间（年）1234-5血清HBVDNA水平较基线的变化(log10拷贝/mL)换药(n=16)加药(n=5)-3.7log-4.3log第四十页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定+阿德福韦酯联合有效治疗

恩替卡韦耐药患者P=0.0005Lamivudine(Epivir-HBV)plusAdefovir(Hepsera)IsanEffectiveRegimenforLamivudine-resistantHBVPatientsWhoDevelopResistancetoEntecavir(Baraclude)JournalofHepatology，SupplementNO2,Volume48，2008，S256无患者对LAM+ADV显示原发无应答差值均值标准差治疗6个月时与基线水平差值-2.931.37挽救治疗3个月时差值-2.910.94挽救治疗6个月时差值-3.461.12N=10第四十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者:基线HBVNDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者月HBVDNA转阴患者比例（%）基线HBVDNA3-6log基线HBVDNA6-8log基线HBVDNA>8logp<0.0001Lamperticoetal,Hepatology2005;42:1414-1419第四十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗：

一项进行中的前瞻性研究的5年数据Hadziyannis.S.J,etal.AASLD2008.Abstract90.20.0010203040506070检测到HBVDNA的比率HBVDNA>7logHBVDNA<7logP=0.0003月第四十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六ADV应答不佳患者加用LAM疗效显著n=31,HBeAg(+)ADV应答不佳：ADV治疗48周，HBVDNA>104cp/mlLCWangetal.JVH2010;17:178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%HBVDNA<1000cp/mlALT复常HBeAg消失12周24周第四十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六ETV用于ADV应答不佳患者的疗效评价ADV应答不佳的定义：ADV治疗48周HBVDNA水平仍>5log10copies/mL换用恩替卡韦1.0mg挽救治疗

患者数12例HBeAg阳性11例肝硬化3例LAM耐药史6例ADV中位疗程79周（范围：49-135）中位HBVDNA水平7.7log10copies/mL（范围：5.2-10.1）ADV耐药变异（N236T±A181V/T）3例ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A

患者的基线特征第四十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六ETV治疗ADV应答不佳患者

未能获得完全应答治疗24周时：中位HBVDNA下降3.7log10copies/mL中位HBVDNA水平3.8log10copies/mLHBVDNA仍然可测到：400-3log10：33%3.1-5

log10：

42%>5

log10：

25%HBeAg血清转换：1例未检测到ETV耐药变异ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A

第四十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定的基线优化

根据基线参数分组根据基线HBVDNA和ALT水平患者分为3组HBVDNA<9logs拷贝/mL&ALT≥2×ULNHBVDNA<9logs拷贝/mL&ALT<2×ULNHBVDNA≥9logs拷贝/mL组1:n=17组2:n=22组3:n=35FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster第四十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定基线优化结果符合组1基线参数的患者，5年预后最佳：ALT复常:88.2%HBVDNA抑制<4logs拷贝/mL:76.4%

(<35拷贝/mL:41.2%)HBeAg血清转化:82.4%YMDD低变异率但仍不满意:35.5%FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster第四十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期六综合考虑基线HBVDNA/ALT水平及

治疗中第24周HBVDNA水平的应答情况患者比率（%）基线HBVDNA<9logs拷贝/mL&ALT≥2XULN

的患者YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-685拉米夫定治疗过程的进一步优化！第四十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期六拉米夫定基线优选和治疗第24周应答

即治疗过程的进一步优化后5年预后情况60%HBVDNA不可检测(<35拷贝/mL)80%HBVDNA<3log10拷贝/mL90%HBVDNA<4log10拷贝/mL90%HBeAg血清转化100%ALT复常10%HBeAg仍为阳性的患者出现YMDD变异YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-685第五十页，共六十四页，编辑于2023年，星期六小结

耐药在抗病毒治疗过程中无法避免各种口服抗病毒药物耐药发生率不一，一旦发生耐药物则影响患者预后指南推荐：规律监测HBVDNA，一旦发生耐药突变，则考虑联合一种没有交叉耐药的抗病毒药物治疗对应答不佳/耐药患者正从被动处理转向主动预防，尽早干预，减少耐药，提高应答核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗中应答监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效第五十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期六复发再治管理第五十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期六停药后复发“达到了治疗结束时的应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转,有时亦指ALT或AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST的升高”1—2005年«中国慢性乙型肝炎防治指南»“在随访过程中连续2次测试血清中HBeAg和/或HBVDNA再现”2

－ShinJW,etal.1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2005)

2.ShinJW,ParkNH,ParkJH,etal.JViralHepat,2005,12(4):393-397.第五十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期六“停药后复发”

--口服抗病毒药物的共同问题拉米夫定100mgQD48~52周恩替卡韦0.5mgQD48周阿德福韦酯10mgQD48周替比夫定600mgQD52周E抗原阳性患者规范停药后复发比例*20～50％31%～10％～20％E抗原阴性患者规范停药后复发比例>90%NA～95％NA各种口服抗病毒药物均存在“停药后复发”问题拉米夫定或恩替卡韦：无或短期巩固治疗，阿德福韦酯和替比夫定：大部分患者进行了巩固治疗

NA无数据LokAS,McMahonBJ.Gastroenterology2007,132(4):1586-94.第五十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期六停药后复发率与停药时间相关2010年最新临床研究：拉米夫定单药治疗获得完全应答*的患者停药后的复发率从第1年的15.9%增至第5年的30.2%停药后距离复发平均时间：11.9±11.1个月评估的患者数（n）复发率（%）累积复发率（%）随访时间（年）*完全应答：定义为ALT水平复常、血清HBVDNA消失且HBeAg清除LeeHW,LeeHJ,HwangJS,etal.Hepatology,2010,51(2):415-421.第五十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期六停药后复发的主要预测因素预测变量OR95%CIP值年龄（岁）≤401.9501.031-3.6890.040

＞401.0HBeAg清除后巩固治疗时间（月）

＜121.0≥129.2594.184-20.408＜0.001HBeAg血清学转换后巩固治疗时间（月）

＜121.0≥1214.2926.791-34.285＜0.001LeeHW,LeeHJ,HwangJS,etal.Hepatology,2010,51(2):415-421.拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子（n=178）第五十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期六口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致”停药后复发”1垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞融解溶间接恢复宿主免疫21.朱传武.抗感染药学,2005,2(2):68-70.2.ShinJW.JournalofViralHepatitisa,2005,12,393-397.第五十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期六口服抗病毒药物“停药后复发”患者

应积极予以再治与所有慢性乙肝患者一样，“停药后复发”可使慢性乙肝病情恶化，导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等严重后果12009AASLD指南推荐：核苷类似物治疗停药后应密切监测复发21.YehCT,etal.JClinVirol,2009,45(2):114-8.2.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,200