抗生素的分类及耐药机制

抗生素的分类及耐药机制第一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六内容抗生素的相关概念抗生素的分类不规范的给药方式所导致的后果

菌株耐药急诊科常见抗生素的合理应用第二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六概念抗生素（antibiotic）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它微生物的产物。有天然和人工半合成两类。第三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。时间相关性抗菌药物：时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物浓度依赖型抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗生抗菌后效应（PAE），而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。第四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、天然大环内酯类糖肽类、阿奇霉素、利奈唑胺主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数

T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC

浓度依赖性第五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应细菌数量死亡率症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMIC药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程溶解吸收分布代谢排泄第六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：6~10小时平均8小时第七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线

β-内酰胺类抗生素第八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六如何优化？1、浓度依赖性抗菌后效应：如氨基糖苷类合并一日用量单次给药喹诺酮类适当增加用量（但特殊人群或病种除外）2、时间依赖性抗菌药物

目标：%T＞MIC的最大化：增加每日给药次数、延长点滴时间或持续给药。3、时间相关性抗菌药物：适当增加单次剂量。第九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h头孢呋辛1.5g,Bid/3.0g,qd头孢呋辛0.75g,q8h头孢孟多1.0g,Bid/2.0qd头孢孟多0.5g,q4/6h左氧氟沙星0.2g,Bid左氧氟沙星0.4g,qdBid=q12hTid=q8h医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物方便，有效，经济第十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9

头孢菌素类31.9

青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1

第十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六不规范的给药方式给临床带来的危害第十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六临床不规范的给药方式将导致药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生第十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六第十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式

--足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%第十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式

--不足量抗生素治疗的结果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%临床显效不等于细菌学治愈第十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六细菌耐药--全球性难题1920～1960年G+菌葡萄球菌链球菌

1960～1970年G-菌铜绿假单胞等

70年代末～今G+G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE 耐万古霉素肠球菌

PRP 耐青霉素肺炎链球菌

ESBLs 超广谱β-内酰胺酶（G-）

IB诱导性β-内酰胺酶（G-）第十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六临床常见耐药菌变迁

近年来临床上发现耐药细菌变迁：

A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；

凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；

B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；

C．耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；

D．超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等

E．头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。

F．MDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。第十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六什么是耐药？耐药性（drugresistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。（固有耐药性/获得耐药性）耐药性的程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）表示。第十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六图细菌耐药机制示意图第二十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

耐药机制

有关抗菌药物

产生的主要细菌产生各种灭活酶

β-内酰胺酶

β-内酰胺类

GNR、葡萄球菌、淋球菌

氨基糖苷钝化酶

氨基糖苷类

GNR、葡萄球菌、肠球菌

氯霉素乙酰转移酶

氯霉素

GNR、葡萄球菌靶位改变

PBPs改变

β-内酰胺类

MRSA、PRSP

DNA旋转酶改变

喹诺酮类

GNR

RNA多聚酶改变

利福平

GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸

D-乳酸，阻结合

万古霉素

VRE泵出增多

β-内酰胺类

GNR、葡萄球菌、链球菌、喹诺酮类支原体膜通透性减少

喹诺酮类

GNR

氨基糖苷类生物膜形成多数抗菌药铜绿假单胞菌等第二十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－合理使用抗感染药物－减少抗生素选择性压力－加强医院感染的控制

-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策第二十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

合理

安全

选择抗生素刻不容缓

有效

经济

第二十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。

.首先要掌握抗生素的抗菌谱

.根据致病菌的敏感度选择抗生素

.根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素

.根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素

.严格掌握适应症

第二十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六急诊抗生素治疗特点往往需要先治疗再诊断

（shootfirst,askquestionslater.)

在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。

误区：

发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素第二十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六急诊抗生素选用时应考虑选择的抗生素应覆盖常见病原菌不同部位的常见病原差别不同地区与不同年代的耐药性变迁患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等）价格低,毒性小良好大的药代动力学特性青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等第二十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六二、急诊常用抗生素第二十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六1、氨基糖苷类临床应用链霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、核糖霉素、小诺米星、妥布霉素、大观霉素等。主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌、无抗厌氧菌作用链霉素结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素G-杆菌感染妥布霉素抗铜绿假单胞菌阿米卡星对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性较低阿贝卡星对MRSA有较强抗菌作用（arbikacin）需与其他药联合应用；细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药第二十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应每日一次剂量理论基础可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重——需要机械通气第二十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六（一）青霉素类

1.青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V等。

多种G+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺旋体等感染，

脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。

支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌等耐药。

2.耐青霉素酶青霉素类

甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。

对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素酶株有作用

限用于产青霉素酶并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。

2、β-内酰胺类抗生素第三十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

3.广谱青霉素类

氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。

对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。

4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：

1)羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。

2)脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin)3)苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林

对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。

用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。

5.主要作用于G-杆菌的青霉素类：美西林、匹美西林。

对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，

对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性第三十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

二、头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较

头孢菌素分类抗菌活性对β-内酰胺酶的稳定性对G+菌对G－菌金葡菌G－杆菌第1代+++++++++第2代+++++++++第3代+++++

+++*第4代++

++++*+++++*部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性第三十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六头孢菌素代表药：

I代头孢：头孢唑林、头孢拉定

Ⅱ代头孢：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多

Ⅲ代头孢：①头孢噻肟、头孢曲松（G+G-）②头孢他定抗绿脓杆菌、G-，抗G+差Ⅳ代头孢：头孢匹罗/比肟兼三代头孢优点BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星第三十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

3、其他β–内酰胺类头霉素类（类二代）

头孢西丁、头孢美唑抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类（类三代）拉氧头孢抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效

不宜用于铜绿假单胞菌感染单环类氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁超广谱

多重耐药菌引起的严重感染

（泰能）对酶稳定

（但对MRSA、屎肠球菌、美罗培南（美平）

洋葱假单胞菌及嗜麦芽帕尼培南(克倍宁)窄食单胞菌效差）

厄他培南(怡万之)

比阿培南(安信)第三十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁

ImipenemMeropenemPanipene

G+菌+++~++++~+++

肠杆菌科+++++++++~++++

绿脓杆菌++~++++++++

厌氧菌+++++++++

对去氢肽酶不稳稳定尚稳定稳定性中枢毒性+++

+第三十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六4、β内酰胺酶抑制剂和β内酰胺类复方制剂

克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对质粒介导的β内酰胺酶有强大抑制作用克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的

I型β内酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦对部分染色体介导的β内酰胺酶有抑制作用替卡西林/阿莫西林/氨苄西林+克拉维酸头孢派酮/氨苄西林/替卡西林/阿莫西林+舒巴坦哌拉西林+他唑巴坦第三十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

5、林可霉素与克林霉素临床应用克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强4～8倍用于葡萄球菌等G+球菌感染和厌氧菌感染。对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性；选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染。在骨组织中浓度较高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化脓性关节炎。适用于对青霉素类和头孢菌素类过敏者的各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。潜在致畸作用，妊娠期禁用细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药，林可霉素类不宜与大环内酯类合用。第三十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六6.甲硝唑、磺胺类及甲氧苄啶(TMP)

甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌磺胺类及甲氧苄啶(TMP)抗菌谱广，对G+球菌和肠杆菌科细菌作用好。MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌和肺孢子菌感染。第三十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六7、喹诺酮类药物临床应用：大多G+、G-菌有效1、第一代：萘啶酸等。其抗菌谱窄、不良反应多；2、第二代：砒哌酸等。对G-杆菌有效，肠道和泌尿道感染的治疗；3、第三代：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等；4、第四代：莫西沙星、加替沙星等

抗菌谱广，对多数肠杆菌科具强大抗菌活性多数对球菌仅具中等活性；对厌氧菌作用差。5.“呼吸喹诺酮”——左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星对G+球菌、厌氧菌以及衣原体、支原体、军团菌抗菌作用显著增强。对一部分ß-内酰胺类耐药的细菌也有效。6.新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用；7、优点：口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）8.潜在骨病，妊娠期不应使用第三十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六8、大环内酯类临床应用红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素；麦迪霉素、交沙霉素、地红霉素乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、罗他霉素、乙酰麦迪霉素等。

红霉素抗菌谱窄（G+、厌氧菌）等与青霉素相似非典型致病菌！罗红霉素抗菌活性强，（为红霉素的4-6倍）组织分布广泛，胃肠道反应少克拉霉素抗菌活性优于红霉素地红霉素抗菌活性与红霉素相似，半衰期>30h

阿齐霉素抗菌谱较广，组织中浓度高，半衰期>41h

（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）第四十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等第四十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六9、肽类临床应用

万古霉素、去甲万古霉素：对各种G+球菌及杆菌强大抗菌作用，

MRSA、MRSE及肠球菌、艰难梭菌亦有良好作用。治疗严重G+球菌感染，败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等，艰难梭菌引起的假膜性肠炎耳毒性，肾毒性、红人综合征、血栓性静脉炎肾功能不全者、老年人应慎用，新生儿与早产儿不宜选用。替考拉宁(壁霉素)

（teicoplanin）

对大多数金葡菌(包括MRSA)、肠球菌及艰难梭菌作用优于万古霉素，对表皮葡萄球菌的作用与万古霉素相似。1次/日，耳、肾毒性少见。斯沃

(利奈唑胺)第四十二页，共四十八页，编辑于2