应激与疾病演示文稿

应激与疾病演示文稿1当前第1页\共有53页\编于星期三\23点2优选应激与疾病当前第2页\共有53页\编于星期三\23点●

应激(stress):机体在各种内外环境因素及社会心理因素刺激时出现的非特异性全身反应应激概念的形成和发展过程:19世纪末:ClaudBernard提出“内环境稳定学说”

(应激概念的基础)1929年:Cannon提出“紧急学说”

(交感N在机体紧急状态下起重要作用)20世纪30年代:Selye提出“全身适应综合症”应激的概念

考试是否会引起应激？当前第3页\共有53页\编于星期三\23点一、应激原

应激原--能引起机体应激反应的刺激因素来源

外环境因素--感染、缺氧、中毒、创伤、电击等内环境因素--饥饿、疼痛、性压抑、心律失常心理社会因素--工作压力、居住拥挤、突发事件作用性质

非损伤性因素--剧烈运动、疼痛、情绪等损伤性因素--创伤、感染、中毒等（主要区别是有无伴组织损伤）作用对象躯体心理第一节应激原与应激分期当前第4页\共有53页\编于星期三\23点普遍性与非特异性神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等普遍性:非特异性:特性当前第5页\共有53页\编于星期三\23点防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病防御性与损伤性并存当前第6页\共有53页\编于星期三\23点一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同

应激原需要有一定的强度与时间当前第7页\共有53页\编于星期三\23点二、应激的分期

全身适应综合征——应激原持续作用于机体所引起的动态的连续过程警觉期机体防御保护机制的快速动员期，持续时间短

交感-肾上腺髓质兴奋为主伴肾上腺皮质激素增多表现为:血压升高，心跳、呼吸增快，心、脑、骨骼肌血流量增加,有利于战斗或逃避的最佳动员状态抵抗期警觉期后机体进入适应或抵抗阶段交感-肾上腺髓质反应减弱而肾上腺皮质分泌持续增多代谢率增高，炎症与免疫反应减弱

消耗防御储备能力以致对其他应激原抵抗力降低衰竭期强烈有害刺激持续作用导致严重的内环境失衡休克、器官功能障碍、应激相关疾病甚至死亡

机体耗竭抵抗能力,再度出现警觉期症状

当前第8页\共有53页\编于星期三\23点一鼓作气再而衰三而竭

鲁庄公十年春天，齐国军队攻打鲁国。鲁庄公准备应战。庄公同曹刿共坐一辆战车。鲁国齐国的军队在长勺作战。庄公打算击鼓命令进军。曹刿说：“不行。”齐国军队敲了三次鼓。曹刿说：“可以进攻了。”齐国的军队大败。庄公准备驱车追去。曹刿说：“不行。”于是向下观察齐军车轮留下的痕迹，又登上车前的横木了望齐军，说：“可以了。”就追击齐国军队。胜了齐国军队后，庄公问这样做的原因。曹刿回答说：“作战是靠勇气的。第一次击鼓振作了勇气，第二次击鼓勇气低落，第三次击鼓勇气就消灭了。他们的勇气消失了，我军的勇气正旺盛，所以战胜了他们。当前第9页\共有53页\编于星期三\23点应激的意义

●防御意义----适度的应激对机体有利加强机体的准备状态提高机体对内外环境的适应能力维持机体的自稳态称为良性应激(主要意义:抗损伤)●不良影响----过强或持续过久的应激对机体不利造成机体损伤、疾病甚至死亡称为劣性应激当前第10页\共有53页\编于星期三\23点第二节应激反应的发生机制

●应激的神经内分泌反应●应激的细胞体液反应当前第11页\共有53页\编于星期三\23点一、应激的神经内分泌机制●蓝斑-交感-肾上腺髓质系统●下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统●其他激素（胰高血糖素、胰岛素、-内啡肽等）当前第12页\共有53页\编于星期三\23点1.基本组成单元

●中枢整合部位脑干蓝斑（LC）相关的去甲肾上腺素能神经元（NE）●外周参与效应部位交感神经-肾上腺髓质

共同组成蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LCSA）（一）蓝斑—交感—肾上腺髓质系统当前第13页\共有53页\编于星期三\23点引起相关的情绪反应上行纤维投射到大脑边缘系统（杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区等部位）引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应调控交感-肾上腺髓质的应激下行纤维投射到脊髓侧角调节交感-肾上腺髓质反应启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激与室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元直接联系启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激反应2.蓝斑的中枢整合调节效应当前第14页\共有53页\编于星期三\23点交感神经兴奋嗜铬细胞释放肾上腺素去甲肾上腺素交感神经肾上腺髓质3.交感-肾上腺髓质的外周效应血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度迅速升高当前第15页\共有53页\编于星期三\23点系统功能防御意义不利影响心脏加快心率,增加组织血供心肌耗氧↑增强心肌收缩力血流心脑骨骼肌血流↑保证重要器官腹腔器官缺血诱重分皮肤和腹腔器官血液供应发应激性溃疡布(如肾等)↓血压外周小血管收缩维持血压诱发高血压呼吸支气管平滑肌舒张肺泡通气量↑系统血液血小板数目增加有利于机体血栓和DIC系统黏附聚集增强对抗出血其他对许多激素机体更广泛脂质过氧化有促进作用程度上动员损伤生物膜4.交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义当前第16页\共有53页\编于星期三\23点(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA）刺激下丘脑CRH腺垂体ACTH肾上腺皮质糖皮质激素(-)长反馈(-)短反馈正常时系统的调节下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质1.基本组成单元当前第17页\共有53页\编于星期三\23点上行:与杏仁核、海马、边缘系统联系下行:与腺垂体和肾上腺皮质联系

下丘脑的室旁核(PVN)当前第18页\共有53页\编于星期三\23点中枢调控效应PVN上行纤维投射到大脑边缘系统调控情绪行为反应适量的CRH增多使机体兴奋或有欣快感，促进适应反应大量的CRH使机体出现焦虑、抑郁、食欲与性欲减退，造成适应障碍PVN下行纤维通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质反应PVN的促肾上腺皮质激素释放激素神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）CRH通过垂体门脉系统到达腺垂体刺激垂体合成、释放促肾上腺皮质激素（ACTH）2.基本效应当前第19页\共有53页\编于星期三\23点外周效应—糖皮质激素(GC)↑正常:25-37mg应激(外科手术):＞100mg应激时GC分泌增加的机制传入神经大脑皮层及边缘系统N信号下丘脑神经垂体应激刺激腺垂体（--）应激时减弱（--）应激时减弱CRH垂体门脉ACTH释放↑肾上腺皮质分泌皮质醇↑当前第20页\共有53页\编于星期三\23点防御意义—应激时糖皮质激素增加有利机体抵抗有害刺激通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高,保证能量供应和肝糖原储备通过糖皮质激素调节儿茶酚胺和胰高血糖素（容许作用）,保证脂肪动员及改善心血管功能通过抑制炎症介质白三烯、前列腺素等合成与释放,发挥抗炎抗过敏作用通过稳定溶酶体膜,防止溶酶体外漏及减轻组织损伤3.意义当前第21页\共有53页\编于星期三\23点不良影响—慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利蛋白质大量分解导致负氮平衡抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低抑制生长激素作用导致生长发育迟缓抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗

引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向(例:某些父母不和、单亲家庭小孩)当前第22页\共有53页\编于星期三\23点1.胰高血糖素增加和胰岛素减少——交感神经兴奋所致

●通过-受体刺激胰岛细胞分泌胰高血糖素增加,促进糖原异生(从非糖化合物转变为葡萄糖或糖元)和肝糖原分解引起应激性高血糖

●通过-受体抑制细胞分泌胰岛素,但胰高血糖素和血糖增高刺激胰岛素分泌(二者综合作用结果,胰岛素减少)（三）其它激素当前第23页\共有53页\编于星期三\23点2.-内啡肽增多——应激原刺激腺垂体合成增多

●抑制ACTH和糖皮质激素分泌--避免垂体-肾上腺轴过度兴奋

●抑制交感-肾上腺髓质系统活性--避免心率过快、血管收缩过强

●使应激时痛域增高--减少机体不良反应（称为应激镇痛,例:战伤时的士兵）当前第24页\共有53页\编于星期三\23点3.醛固酮和抗利尿激素增多

●交感兴奋激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统使醛固酮水平增高促进钠水重吸收

●应激原使抗利尿激素分泌增加促进水重吸收

维持血容量4.生长激素异常

●急性应激和生理应激时生长激素增加

●慢性应激和心理应激时生长激素受抑--使生长发育迟缓当前第25页\共有53页\编于星期三\23点应激时的神经内分泌反应当前第26页\共有53页\编于星期三\23点二.应激的细胞体液反应急性期反应蛋白(APP)热休克蛋白(HSP)当前第27页\共有53页\编于星期三\23点(一)急性期反应蛋白(APP)1.定义应激时,由于感染﹑炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质称为急性期反应蛋白。伴有急性期反应蛋白变化的反应称之为急性期反应。当前第28页\共有53页\编于星期三\23点属于分泌型蛋白质主要由肝细胞合成（少数由单核巨噬细胞、成纤维细胞合成）种类很多，功能广泛

2.种类和功能当前第29页\共有53页\编于星期三\23点●抑制蛋白酶种类--1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等功能--抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤●凝血与抗凝血蛋白种类--凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等功能--促进凝血与纤溶的作用

其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散●运输蛋白种类--血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等功能--运输作用血红素结合蛋白与血红素结合铜蓝蛋白可与铜结合

避免过多的游离血红素和铜的危害当前第30页\共有53页\编于星期三\23点●C反应蛋白（CRP）促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板释放炎症介质,有利于清除异物和坏死组织及提高机体抗感染能力(升高与炎症和组织损伤的程度呈正相关,临床作为炎症和疾病活动的指标)●其他种类:补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等功能:

补体成分如C1s、C2、C3、C4、C5等增多提高抗感染能力

纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的吞噬功能

血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复当前第31页\共有53页\编于星期三\23点防御意义：APP是应激时机体对外界刺激的保护性系统▲急性时相的特征之一是APP浓度迅速增高▲迟缓相的重要特征是免疫球蛋白大量生成不利影响：如代谢紊乱、贫血、生长迟缓等3.意义当前第32页\共有53页\编于星期三\23点(二)HSP1.定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。

当前第33页\共有53页\编于星期三\23点

ATP酶结构域（高度保守）N——450氨基酸残基基因识别结构域（可变区）200氨基酸残基——C蛋白酶敏感位点HSP70结构示意图2.基本结构和功能当前第34页\共有53页\编于星期三\23点分子伴娘:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不是蛋白装配产物的组成成分。HSP分子伴娘作用机制未折叠新合成的或损伤的蛋白质其疏水基团常暴露在外(没有分子娘时通过疏水基团相互结合失活),HSP的C末端的疏水区与多肽链的疏水基团结合使蛋白质折叠,折叠后HSP脱落功能:当前第35页\共有53页\编于星期三\23点与新生未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：增强机体对多种应激原的耐受性当前第36页\共有53页\编于星期三\23点

各类型热休克蛋白名称分子量细胞内定位可能的功能HSP110110000胞浆/核热耐受HSP90家族90000HSP90胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运

Grp94内质网帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族70000HSC70胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位

Grp78内质网帮助新生蛋白质的成熟Grp75线粒体帮助新生蛋白质的移位HSP6060000线粒体帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP20000-30000胞浆/核细胞骨架机动蛋白的调节者HSP1010000线粒体HSP60的辅因子泛素8000胞浆/核辅助蛋白质的非溶酶体降解当前第37页\共有53页\编于星期三\23点诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSE当应激原引起蛋白质结构损伤时HSF:热休克因子;HSE:热休克元件DNAHSP合成HSP蛋白质当前第38页\共有53页\编于星期三\23点第三节应激时机体的功能代谢变化

代谢变化:

能量代谢及物质分解代谢增强而合成代谢减弱.重度应激或持续时间过久:出现体重减轻、贫血、衰弱、全身抵抗力降低等

●能量代谢率升高严重儿茶酚胺体脂动员增强代谢率应激糖皮质激素分泌增加肌肉组织分解旺盛显著升高

●应激性高血糖或应激性糖尿胰岛素相对不足葡萄糖利用减少（胰岛素耐受）血糖及儿茶酚胺、胰高血糖素、促糖原分解和异生糖尿升高糖皮质激素等●血中游离脂肪酸和酮体增加肾上腺素、去甲肾上腺素脂解激素脂肪动员组织对脂肪酸胰高血糖素、生长激素等增多和分解增加利用增加●尿氮排出增加和负氮平衡肾上腺皮质激素分泌增加蛋白质分解代谢增强蛋白质胰岛素分泌减少合成代谢减弱破坏增多当前第39页\共有53页\编于星期三\23点功能变化一.中枢神经系统与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海马、下丘脑、蓝斑蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出现紧张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良好情绪；过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向当前第40页\共有53页\编于星期三\23点二.免疫系统神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，补体、C反应蛋白(CRP)等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。慢性应激：免疫功能抑制。当前第41页\共有53页\编于星期三\23点神经内分泌对免疫的调控效应因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体，细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞，T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体，细胞因子生成，NK，巨噬细胞活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活雄激素增强淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成注:ACTH:促肾上皮质激素;GH

:生长激素;CRH:促肾上皮质激素释放激素

当前第42页\共有53页\编于星期三\23点病原微生物、抗原等刺激→→免疫系统激活→→

抗体、细胞因子、神经内分泌激素免疫系统对神经内分泌的调控：当前第43页\共有53页\编于星期三\23点免疫细胞产生的神经-内分泌激素免疫细胞生成的激素

T-cellACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B-cellACTH，内啡肽，GH，IGF-1巨噬细胞ACTH，内啡肽，GH，IGF-1，P物质脾细胞LH，FSH，CRH胸腺细胞CRH，LHRH，AVP，催产素注:TSH:促甲状腺素;GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子;LHRH:促黄体激素释放激素;LH:黄体生成素;FSH:卵泡刺激素;AVP:血浆精氨酸加压素当前第44页\共有53页\编于星期三\23点三.心血管系统心率↑收缩力↑血压↑血流重分布→→保证心、脑、骨骼肌的血液供应情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血压、冠心病的发生。机制：⑴交感肾肾上腺髓质（+）→→持续小动脉收缩→→

BP↑⑵CRH→→

促进交感肾上腺髓质的活性⑶GC持续↑→→

血胆固醇↑⑷GC→→

血管平滑肌C内钠水潴留→→使平滑肌C对生压素更敏感⑸情绪心理应激→→激活高血压的遗传易感因素当前第45页\共有53页\编于星期三\23点四.消化系统⑴慢性应激→→食欲减退→→诱发神经厌食症

(可能CRH的分泌增加有关)⑵部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因

(可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高有关)应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋→→应激性溃疡儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适心理性应激→→溃疡性结肠炎当前第46页\共有53页\编于星期三\23点五.血液系统⑴急性应激

WBC↑、核左移、血小板↑、粘附力↑、纤维蛋白原↑、Ⅴ、Ⅷ、纤溶酶、AT-Ⅲ↑①非特异性抗感染能力和凝血能力增强②促进血栓和DIC的形成⑵慢性应激贫血:类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）当前第47页\共有53页\编于星期三\23点六.泌尿生殖系统⑴交感+↑→→

肾血流↓→→

GFR↓→→

尿量↓比重↑水钠排泄↓血管肾张素系统兴奋

ADH↑⑵GRH分泌的规律性被扰乱→→月经紊乱、闭经当前第48页\共有53页\编于星期三\23点第四节应激与疾病

各种致病因素引起特定疾病的同时也引起机体非特异性全身反应●应激性疾病应激作为病因引起的疾病(如应激性溃疡)●应激相关性疾病应激作为重要原因或诱因而发生的疾病

(如原发性高血压、支