特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照详解演示文稿

特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照详解演示文稿当前第1页\共有63页\编于星期四\4点（优选）特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照当前第2页\共有63页\编于星期四\4点慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者HBV相关肝衰竭HBV感染的原发性肝癌特殊人群的抗病毒治疗HBV相关肝移植育龄期慢性乙型肝炎接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗儿童慢性乙型肝炎合并HCV或HIV合并肾脏疾病合并自身免疫性甲状腺疾病当前第3页\共有63页\编于星期四\4点慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAg–ALT治疗？Beobachten治疗治疗HBeAg+HBVDNAInactive-CarrierStatusHBeAg–chronicHBV

HBeAg+

chronicHepatitisB免疫耐受期免疫活动期免疫控制期免疫逃逸期监测当前第4页\共有63页\编于星期四\4点免疫耐受期新西兰埃德加内（EdGane）等进行了一项随机对照、双盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。

126例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，192周时，两组HBVDNA<400copies/ml发生率分别为55%和76%，HBeAg血清学转换率仅分别为5%和0%。

该研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒疗效仍欠佳，而对该人群患者进行抗病毒治疗是否能降低长期肝硬化、肝癌发生率，仍有待进一步研究当前第5页\共有63页\编于星期四\4点慢性HBV携带者：暂不需抗病毒治疗,定期随访。对年龄>40岁，

特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也

强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者：一般不需抗病毒治疗，定期随访。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版EASL2012

慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者当前第6页\共有63页\编于星期四\4点9.1.1PEG-IFN方案可用于代偿良好的肝硬化患者，效果与CHB患者类似[A1]。推荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并及早诊断肝脏失代偿9.1.2NA类药物中首选TDF或ETV[A1]9.1.4即使NA类药物治疗获得病毒学缓解，仍有必要监测HCC[A1]9.1代偿性肝硬化患者的治疗当前第7页\共有63页\编于星期四\4点应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂，

且患者可能正在等待肝移植手术[A1]9.2.2所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBVDNA水平如何都

应开展抗病毒治疗[A1]失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症[A1]9.2.4TDF和ETV是首选用药[A1]，应立即开始治疗，无需等待HBVDNA检测结果9.2.5肌酐清除率较低（<50ml/min）时，应调整NA类药物剂量[A1]

9.2.6NA类药物治疗失代偿性肝硬化患者，需终生用药[B1]

9.2.7即使达到病毒学缓解，仍有必要监测HCC

[A1](APASL2015)9.2失代偿性肝硬化患者的治疗当前第8页\共有63页\编于星期四\4点肝硬化患者的准种复杂度显著高于

慢性HBV携带者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV准种复杂度(核苷酸水平)HBV准种复杂度(氨基酸水平)准种复杂度准种复杂度张欣欣.中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.当前第9页\共有63页\编于星期四\4点LangeCMet.alHepatology,2009,50(6)∶2001-2006选择快速抑制、高耐药屏障的核苷（酸类似物）

2012EASL指南推荐恩替卡韦或替诺福韦治疗A1。我国指南推荐患者可选恩替卡韦（III），Ldt（II），也可以选用拉米夫定（II），但必要时应当考虑联合阿德福韦酯（III）治疗。LangeCM等ETV治疗肝硬化,16例患者中5例出现乳酸酸中毒且MELD评分均>20分,提示对于MELD评分>20的肝硬化患者应慎用ETV干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL）需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.

失代偿期慢乙肝肝硬化当前第10页\共有63页\编于星期四\4点HBV相关肝衰竭

一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭二、HBsAg阳性或HBVDNA阳性：尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。

1.对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者,如果HBVDNA阳性即可考虑抗病毒治疗;2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植,

只要HBsAg或HBVDNA阳性就应进行抗病毒治疗(Ⅲ)三、药物：LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)类似物对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒药物或更换其他NAs

(Ⅲ)。当前第11页\共有63页\编于星期四\4点原发性肝细胞肝癌HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化

代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。抗病毒治疗首选为IFN，IFN-α既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复

发，延长患者的中位生存期(I)。不能耐受患者选择NALAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸）类似物(I)当前第12页\共有63页\编于星期四\4点原发性肝细胞肝癌BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝细胞癌患者2年病死率比较（29.6%﹠45.0%）P<0.001当前第13页\共有63页\编于星期四\4点原发性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者P=0.013肿瘤复发率比较（57.9%﹠65.8%）当前第14页\共有63页\编于星期四\4点原发性肝癌患者对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致HBVDNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-α禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合IFN-α治疗可使患者受益，延长患者的生存期(II)当前第15页\共有63页\编于星期四\4点肝移植前选择高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定和（或）阿德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率<

10%【1】

。恩替卡韦不联合HBIg预防也能有效而安全的阻断HBV复燃（EASL）。

最好术前1~3个月开始服用NAs；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用NAs和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU至每月应用800U)(II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(II-1)。1.TerraultNetal。LiverTranspl,2005,HBV相关肝移植当前第16页\共有63页\编于星期四\4点需终身抗病毒；HBsAg阴性接受抗HBc阳性供肝时，也应接受长期LAM或乙肝免疫球蛋白预防治疗（III）。当前第17页\共有63页\编于星期四\4点妊娠期慢乙肝的处理

13.5.2对于需要抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇，TDF作为B类药物，推荐用于孕早期至孕晚期[B1]13.5.3若HBVDNA>6-7log10IU/mL，为了降低MCT风险，推荐孕妇在孕28-32周开始TDF或LdT治疗至产后1-3个月[B2]13.5.4在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳喂养[B2]

(APASL2015)当前第18页\共有63页\编于星期四\4点应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施

IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。

LAM、Ldt:患者充分沟通下，继续应用ADV、ETV抗病毒治疗的患者,可考虑

换用LAM或Ldt继续抗病毒治疗(Ⅱ)。

妊娠患者当前第19页\共有63页\编于星期四\4点妊娠期慢乙肝发作如何处理？

妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻，

一般不进行抗病毒治疗（III)。通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽

量减少胎儿对治疗药物的暴露。少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为

了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成

功率，则需进行抗病毒治疗。

当前第20页\共有63页\编于星期四\4点

妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否

给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者

签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比

夫定或替诺福韦治疗（III）。

妊娠期抗HBV药物如何选择？2010中国指南2008AASLD当前第21页\共有63页\编于星期四\4点何时停药？妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了安全，LAM或Ldt并不立即停止，最好维持治疗2-3个月，并在停止治疗后进行随访。

对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照CHB的抗病毒处理原则进行。当前第22页\共有63页\编于星期四\4点如何减少垂直传播

1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的阳性率87-95%），间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。

3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者

（HBVDNA＞107copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。

当前第23页\共有63页\编于星期四\4点5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。

6、高病毒载量（>10^6-7IU/ml）妊娠妇女，在妊娠后3个月可以服LAM、LDT或TDF是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在

分娩后3个月内停药，停药后应密切监测B1。

7、母乳喂养抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。

新生儿出生后12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服用抗病毒药物，可母乳喂养（2010中国慢乙肝防治指南）。

哺乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，EASL也强调NA安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。

EASL2012

如何减少垂直传播

当前第24页\共有63页\编于星期四\4点妊娠相关HBV感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：IFN，停药6个月NAs，目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿的不良影

响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。(III)

2010慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识当前第25页\共有63页\编于星期四\4点接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者常规筛查HBsAg，若为阳性，治疗前2-4周开始服用NAs。预防用药应选择抑制HBVDNA作用迅速的药物,如LAM、LdT与ETV;HBsAg阴性、HBcAb阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激

活HBV。故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受

预防性抗病毒治疗HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量

免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测HBV-DNA

和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（III)。当前第26页\共有63页\编于星期四\4点接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：（1）基线HBVDNA＜2000IU/mL者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月(III)；（2）基线HBV-DNA水平较高（＞2000IU/mL）者，持续治疗，最好达到慢乙肝患者同样的停药标准(III)。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用LAM(I)或Ldt(III)。预期疗程更长者，优先选用ETV或TDF(III)。（4）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用(II-3)。当前第27页\共有63页\编于星期四\4点13.9.3失代偿性肝硬化患儿–参照成人患者[A1]13.9.4患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论ALT水平如何，都应考虑治疗[A1]13.9.5慢性HBV感染患儿重度再激活时，无论HBVDNA水平如何，应立即开始治疗[A1]13.9慢性HBV感染儿童当前第28页\共有63页\编于星期四\4点13.9.6在儿科年龄段，ALT水平的ULN尚未明确13.9.7对于HBeAg阳性伴血清ALT水平升高（>1xULN）的患儿，推荐为期12个月的观察期[C1]13.9.8对于HBeAg阴性的患儿，在第1年应每3个月检测ALT和HBVDNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复制期，可每3个月检测ALT，每6-12个月检测HBVDNA

[B1]13.9.9对于肝硬化前期慢性HBV感染患儿，应进行抗病毒治疗：参见成人患者[B1]13.9慢性HBV感染儿童当前第29页\共有63页\编于星期四\4点13.9.12对于有HCC家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗[B2]13.9.13非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用[C2]13.9.14美国FDA批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患者。IFN-alfa可用于12个月以上的患儿，LAM可用于3岁以上患儿，ADV和TDF可用于12岁以上患儿，ETV可用于16岁以上患者[A1]13.9慢性HBV感染儿童LAM耐药换用TDF（>12岁）换用IFN（<12岁）ADV耐药若ADV治疗前为NA初治患者，则换用ETV（>16岁）或TDF（>12岁）；ETV（>16岁）是此类合并高病毒血症患者的首选用药表14慢性HBV感染儿童患者的耐药管理当前第30页\共有63页\编于星期四\4点合并慢性肾脏疾病慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题。13.6.1ETV或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗

的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整[A1]13.6.2PEG-IFN应避免用于肾移植患者[A1]当前第31页\共有63页\编于星期四\4点二、抗病毒药物研究进展当前第32页\共有63页\编于星期四\4点33HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点当前第33页\共有63页\编于星期四\4点治疗CHB的在研药物治疗靶点机制名称作用机制临床研究分期新型核苷酸类似物TenofovirAlafenamideAGX-1009BesifovirLagociclovirvalactateDNA多聚酶抑制剂IIIIIIIIII免疫调控因子

Pegylated-LambdaTLR-7agonist具有免疫调控和抗病毒效应的细胞因子IIIII病毒进入

抑制剂MyrcludexBCyclosporinsOxysterols针对NTCP受体抑制病毒感染IIa临床前临床前装配效应物HAPPhenylpropenamideIsothiafludineNVR-1221影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制I临床前IIIHBsAg释放抑制剂REP9AC抑制HBsAgSVPs释放，促进免疫应答的恢复IIRNA干扰/RNAi基因沉默ARC-520反义寡核苷酸ISIS-HBVRXALN-HBVTKM-HBVNUCB1000RNA分子抑制基因表达和新生病毒颗粒释放III****临床前临床前临床前治疗性疫苗

TarmogenTransgene诱导、激活CD4+和CD8+T细胞应答

IIIIcccDNA降解/沉默干扰素-αLymphotoxin-β受体上调APOBEC3A和APOBEC3B，导致cccDNA降解II抑制性T淋巴细胞PD-L1阻断

阻断抑制信号和/或激活共刺激信号IIa当前第34页\共有63页\编于星期四\4点针对病毒的靶点病毒进入抑制剂针对NTCP受体，抑制病毒感染装配效应物影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制RNA干扰RNA分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放新型核苷（酸）类似物DNA多聚酶抑制剂HBsAg释放抑制剂cccDNA降解抑制HBsAgSVPs的释放并促进免疫应答的恢复上调APOBEC3A和APOBEC3B导致cccDNA降解当前第35页\共有63页\编于星期四\4点新型核苷酸类似物当前第36页\共有63页\编于星期四\4点替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）

核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）替诺福韦富马酸脂替诺福韦替诺福韦艾拉酚胺淋巴样细胞/

肝细胞血浆肠道TFVTFVTFV-MPTFV-DPTDF/TFVTDFTFVTDFTAFTAFCathepsinA

CES1TAFTAF改善了在血浆中的稳定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝细胞的输送减少了使用剂量;降低了系统性TFV暴露剂量AgarwalKetal.AASLD2013MurakamiEetal.HepDART2013CES1=羧酸酯酶1;DP=双磷酸;MP=单磷酸.当前第37页\共有63页\编于星期四\4点“超级”替诺福韦每天一次口服单药治疗HIV25mgTAF与300mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至8%较替诺福韦的肾毒性更低

并且有利于HBV+HIV共感染的病人AgarwalKetal.AASLD2013替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）

核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）当前第38页\共有63页\编于星期四\4点2项临床3期、随机分组、双盲研究首要终点（非劣效性边际为10%）48周，HBVDNA<29IU/mL次要终点骨密度肾脏指标TAF25mgTDF300mg2:1随机分组开放标签TAF96周144周

（3年）研究1

HBeAg+N=864研究2

HBeAg-N=390GS-US-320-0108–CNCT01940341GS-US-320-0110–CNCT01940471TAF临床III期研究当前第39页\共有63页\编于星期四\4点Besifovir（LB80380）无环核苷膦酸酯有效治疗初治和LAM耐药患者亚洲多中心临床II期研究：Besifovir90mg、150mg治疗48周，与0.5mgETV相比显示为非劣效性未出现耐药突变或肾毒性Besifovir组需要补充口服左旋肉碱（besifovir唯一明显的副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要及时补充肉碱）LaiCLetal.Gut2013当前第40页\共有63页\编于星期四\4点作用HBV复制周期其他靶位药物当前第41页\共有63页\编于星期四\4点发现HBV的功能性受体（NTCP）北京国家生命科学研究所的科研人员（NIBS）发现了一种乙肝病毒（HBV）感染的功能性受体开启了未来高通量药物筛选之门也揭示了治疗HBV感染及其相关疾病的一个重要的新靶点Yan,Huan,etal.eLifeSciences1（2012）抑制HBV感染前-S1区的受体结合位点能够特异性的与钠-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）发生相互作用，这是一种主要表达在肝脏的多功能跨膜转运蛋白.

024024（μM）Myr-47/WTbMyr-47/N9KbHBeAg（%）当前第42页\共有63页\编于星期四\4点cccDNAAAAAAAMyrcludexB源自HBV包膜的化学合成脂肽，在细胞培养环境中阻断病毒感染（HepaRG&PTH,PHH）MyrcludexB：源自HBV前S1区的酰基化多肽，在体外阻断HBV感染–进入抑制剂当前第43页\共有63页\编于星期四\4点NTCP的正常功能是输入胆盐HBV是否利用

此项特性进入肝细胞？

Myristolyted前S1区多肽peptide

抑制牛磺胆酸盐输入

hNTCP转染的HepG2细胞

若干种胆盐可抑制前S1区多肽的结合

抑制HBV感染hNTCP转染Huh7细胞牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺鹅(去氧)胆酸盐

在MyrBatto（500µm）存在的情况下，多有底物都对l

前S-区结合产生重要影响

MyrB阻断NTC介导的胆盐转运及抑制HBV感染NiYetal.Gastroenterology2014,TongSetal.Gastroenterology2014当前第44页\共有63页\编于星期四\4点369肝脏组织学-1h3d2d1d5d多肽应用于皮下1215感染后的血样周注入

强效抑制HBV在小鼠内的散播和cccDNA的累积

临床2期探究目前正在开展，治疗俄罗斯的HBV和HDV患者（Heptera）-最大剂量（10mg）治疗在12周后显示HBVDNA下降超过1log

-55%达到ALT复常

-HBsAg的血清学水平没有明显改善MyrcludexB可防止体内HBV感染Petersen,Dandrietal.NatureBiotech.2008;Volzetal.JHep2013当前第45页\共有63页\编于星期四\4点治疗HBV新药：ARC-520ARC-520：以siRNA为基础的治疗慢性HBV感染，原理是通过RNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正处于II期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。RNA干扰/基因沉默当前第46页\共有63页\编于星期四\4点治疗HBV新药：ARC-520Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究。研究设计：静脉注射ARC-520，剂量：1mg/kg体重，每月注射一次，共注射3次（n=8）静脉注射安慰剂，每月注射一次，共注射3次（n=4）0随访至少147天3个月12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活动期HBV感染者主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。临床II期研究ARC520：HBsAg水平由基线值(2mg/kg)下降的平均幅度为22%，未发生治疗相关的副作用Billioudetal.EASL2014,Yueneral.AASLD2014当前第47页\共有63页\编于星期四\4点装配（核衣壳蛋白）抑制剂衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和/或阻断RNA包装，产生缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏HBV的生命周期临床前研究显示heteroaryldihydropyrimidine(HAP’s：Bay41-4109和GLS4)和phenylpropenamide(AT-61和AT-130)家族的化合物均可抑制HBV复制

NVR3-778是一种直接的HBV衣壳蛋白抑制剂

临床1a期研究：在志愿者中未出现不良事件临床1b期研究正在进行中，用于评估剂量相关安全性、药代动力学、抗病毒活性，以及与PEG-IFN联合用药的可行性StrayPNAS2005,FeldAntiviralRes2007,WuJChemother2008,Wang2014AntiviralTherapy,GaneAASLD2014当前第48页\共有63页\编于星期四\4点HBsAg释放抑制剂HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性HBV感染。REP9AC（HBsAg释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放HBsAg，使慢性乙肝患者很快产生对HBV感染的免疫控制。在亚临床研究中显示，在应用该药物治疗2周或4周后，可发生HBsAg血清学清除，55%的受试动物获得持续病毒学应答（SVR）。目前REP9AC的疗效正在通过临床试验进行评估。Al-MahtabMetal.AASLD2012当前第49页\共有63页\编于星期四\4点cccDNA降解/沉默/清除当前第50页\共有63页\编于星期四\4点LtbR激活剂能促进cccDNA降解LtbR激活剂通过激活LtbR，不仅能抑制HBV-HepaRG细胞及HBV-PHH细胞中HBsAg、HBeAg、HBVDNA的表达，还可促进细胞内cccDNA的降解。LtdR激活剂可能是未来抗HBV治疗的策略之一。51Luciforaetal.Science2014当前第51页\共有63页\编于星期四\4点cccDNA降解/沉默/清除激活APOBEC蛋白，诱导cccDNA脱氨基及其后续降解激活淋巴毒素-β受体(LTβR)上调APOBEC3B，IFN-alpha上调APOBEC3A体内和体外激活LTβR都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制cccDNA水平鉴于长期活化作用可能导致HCC，因此期待LTβR激动剂的长期人体实验数据在LTβR激活后使用NA可能在有效疗程内实现清除cccDNA库

Luciforaetal.Science2014当前第52页\共有63页\编于星期四\4点针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素β受体（LTβR）激动剂，RNA靶向（RNA干扰和外部引导序列）锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏cccDNA，抑制rcDNA转换为cccDNA，以及针对cccDNA的表观遗传控制CRISPR：采用针对DNA保守区域的序列特异性的靶向RNA，引导核酸酶在此位点切割DNA，CRISPR策略有望用于人体基因治疗，并有助于针对HBV之类具有稳定病毒基因组的病毒感染传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把HBVDNA控制在不可检测的水平，但是这些患者因为cccDNA存在复发的可能，在此基础上，如果联合cccDNA靶向治疗，有可能达到感染肝细胞的免疫清除。Kennedyetal.Virology2015DrugDiscoveryTodayVolume20,Number5,May2015cccDNA降解/沉默/清除CRISPR:规律成簇间隔短回文重复当前第53页\共有63页\编于星期四\4点针对机体的免疫学治疗PEG-IFNLambdaIII型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制TLR激动剂通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应治疗性疫苗诱导、激活CD4+和CD8+T细胞应答阻断PD-1,PDL-1阻断抑制信号和/或激活共刺激信号当前第54页\共有63页\编于星期四\4点48周PEG-IFNLambdavsAlfa

治疗1年后的HBeAg血清学转换率Peg-IFNLambda180µg（N=80）Peg-IFNAlfa180µg（N=83）14/80（18%）14/83（17%）11/80（14%）25/83（30%）停药后24周基线ChanHL,etal.EASL2014PEG-IFNLambda对HBV-DNA和qHBsAg表现出更强的早期疗效，然而，停药后24周，Alfa的HBeAg血清学转换率较高。当前第55页\共有63页\编于星期四\4点Toll受体（TLR）7激动剂TLR-7是一种在浆细胞样树突状细胞（P