干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

背景由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严，《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。第一页，共三十五页，编辑于2023年，星期六治疗慢性乙肝的用药选择在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。建议1：第二页，共三十五页，编辑于2023年，星期六慢性乙肝的治疗目标时间HBeAg消失HBVDNA转阴HBe血清转换HBsAg消失HBsAg血清转换生存率提高组织学改善AdaptedfromMarionPeters.AASLD2006.第三页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果IFNα治疗患者(n=233)未治疗对照组(n=233)肝硬化18％P=0.041*34％HCC3％P=0.011*13％生存98％P=0.003*53％随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年）*vs对照组Linetal.EASL2005and2006第四页，共三十五页，编辑于2023年，星期六核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝：

更强的HBVDNA抑制没有增加HBeAg血清转换率拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦拉米夫定HBVDNA消失·

(%)44162106736ALT复常(%)41–727–2448166860组织学改善(%)49–5623–2553257262HBeAg血清转换(%)16–184–612621*18EASLconsensusstatement.JHepatol2003

LokandMcMahon.2004Dienstagetal.NEJM1999;MarcellinP，etalNEJM2003Changetal.NEJM2005拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测*与拉米夫定比较，无显著差异第五页，共三十五页，编辑于2023年，星期六累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治疗

停药后24周PEG干扰素3–8%

直接抗病毒治疗1年治疗中

阿德福韦 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韦 ≤1%干扰素或核苷（酸）类似物

HBeAg血清转换后的HBsAg

消失第六页，共三十五页，编辑于2023年，星期六32%19%病人(%)拉米夫定27%9%11%0%HBeAg血清转换HBeAg和HBsAg血清转换派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中

9-11％出现HBsAg转换8/878/740/5287/27174/27152/272Lauetal.NEJM.352;26:2682-95.派罗欣®+安慰剂派罗欣®+拉米夫定第七页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗的个体化问题在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况，在《指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间，必要时可调整治疗方案。建议2第八页，共三十五页，编辑于2023年，星期六如何治疗乙肝患者?利益风险病人的年龄和意愿疗程HBV基因型合并症花费获得持续应答的机率肝病严重程度不良反应耐药风险具体情况具体分析第九页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗对象的选择在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者（包括青少年患者）近年内希望生育的患者期望短期时间内完成治疗的患者机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）应首先考虑推荐干扰素治疗建议3：第十页，共三十五页，编辑于2023年，星期六应该治疗的患者?免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA无活动携带者状态HBeAg阴性慢性活动性肝炎HBeAg阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治疗治疗第十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期六应该治疗的患者?免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA无活动携带者状态HBeAg阴性慢性活动性肝炎HBeAg阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治疗治疗监测监测第十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗时机的把握1.对于长期轻度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。建议4：第十三页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗时机的把握2.对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以下，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量开始。建议4：第十四页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗时机的把握3.对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时调整治疗方案建议4：第十五页，共三十五页，编辑于2023年，星期六病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人：

基线高ALT和低HBVDNA的亚洲病人应答更佳结束治疗后24周的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006第十六页，共三十五页，编辑于2023年，星期六40%43%患者(%)B派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答**停药后24周ALT复常和HBVDNA<20,000拷贝/mL毫升聚乙二醇干扰素α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗49%43%C基因型71%020406080≤2>2–≤5ALT基线水平(xULN)>5Piratvisuthetal.APASL200518/4231/6319/4820/4610/14第十七页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗剂量和个体化调整治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。

如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。建议5：第十八页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗剂量和个体化调整2.治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”标准患者，应维持治疗6个月以上，必要时可适当延长疗程；“部分应答”患者应当继续治疗，直至“完全应答”，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。建议5：第十九页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗剂量和个体化调整3.如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。

如果患者的HBVDNA，尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时，判断可能对出现HBeAg血清转换有较重要的意义，已经有一定程度的下降，建议继续观察治疗3个月（总疗程至少12个月），再根据患者应答情况决定是否改变治疗方案。建议5：第二十页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累积剂量(MU)HBeAg相对转阴率(+/-IFN)第二十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期六治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率：

派罗欣暴露量的影响28%获得HBeAg血清转换的患者(%)<派罗欣剂量的90%(<7776g)33%17/6070/211≥派罗欣剂量的90%(≥7776g)Lauetal.EASL2005第二十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期六亚洲患者延长疗程有利于

HBeAg和HBsAg的血清转换经48周1

和24周2

聚乙二醇干扰素α-2a(40KD)(派罗欣)治疗的亚洲患者3

，停药后6个月时研究比较显示：

HBeAg血清转换率=45%vs38%HBsAg血清转换率=3%

vs0%1Lauetal.NEnglJMed20052Cooksleyetal.JViralHepatol20033Piratvisuthetal.APASL2006第二十三页，共三十五页，编辑于2023年，星期六派罗欣的早期应答和晚期应答患者32%患者(%)PEGASYS87/271(58/87)67%(29/87)33%早期应答(24周之前)晚期应答(24周之后)早期应答－在24周前出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周晚期应答－在24周后出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周第二十四页，共三十五页，编辑于2023年，星期六HBeAg转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性CHBHBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定“早期”获得HBeAg血清转换(第24周时或之前)*“晚期”获得HBeAg血清转换(第24周之后)**一直维持到第72周Rochedataonfile第二十五页，共三十五页，编辑于2023年，星期六派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣12周随后派罗欣联合拉米夫定48周主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。结果：13例患者中9例（69%）获得了SVR，在第84周，有5例患者HBVDNA经PCR方法检测不到，另有3例患者HBVDNA持续2-3log下降。5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于检测限，第4例符合SVR标准。

GishRGetal,AmJGastroenterol.2007Jul27第二十六页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗中的监测、随访和处理治疗前应测定基线指标，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、B超或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议5）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。建议6：第二十七页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗中的监测、随访和处理3.治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBVDNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。4.对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。建议6：第二十八页，共三十五页，编辑于2023年，星期六派罗欣治疗疗效的预测不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBVDNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。建议7：第二十九页，共三十五页，编辑于2023年，星期六平均HBVDNA(log10拷贝/mL)*log10比基线降低的数值HBVDNA降低

治疗期间HBeAg血清转换率

治疗结束后24周派罗欣拉米夫定32%P<0.01246810120612182430364248派罗欣拉米夫定19%01020304050Friedetal.EASL2005派罗欣与拉米夫定比较

HBVDNA下降幅度和速度与最终取得

HBeAg转换不成正比

-4.5*-5.8*第三十页，共三十五页，编辑于2023年，星期六派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432无下降(n=41)早期下降(n=57)应答率0%应答率51%周延迟下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治疗结束后下降(n=11)应答率27%派罗欣单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝HBVDNA下降模式定义：HBVDNA早期下降(>1log,4周)延迟下降(>2log,4-32周)晚期下降(>2log,32-52周)治疗结束后下降(>2log,52-78周)无下降(1-78周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率31%第三十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期六干扰素不良反应处理和认识对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5.1方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标（如TT3、TT4、TSH）升高或下降时，应与相关专科医生会同诊治，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。建议8：第三十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期六说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则血液参数派罗欣剂量调整粒细胞