宫内感染与出生缺陷新用

宫内感染与出生缺陷新用第一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五TORCHTO→toxoplasmosis弓形虫R→rubellavirus风疹C→cytomegalovirus巨细胞病毒H→herpessimplexvirus疱疹病毒有学者将“TO”分解为“T”和“O”:“O”代表其他有致畸作用的病原体，如人微小病毒B19、带状疱疹病毒、梅毒螺旋体、乙肝病毒等。第二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇感染后：多无明显临床症状，胎儿感染后：可能引起胎儿或新生儿的肝、肾、心、脑等多个器官出现发育缺陷和功能障碍。目前认为巨细胞病毒和弓形虫是造成胎儿宫内感染最常见的病原体。第三页，共五十九页，编辑于2023年，星期五面临的困难诊断困难母体感染状态的判定如何区分原发感染与继发感染宫内感染的诊断胎儿预后的判定第四页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染：CMV由尿液、唾液、宫颈、口咽分泌物、精液、血液排出，密切接触可获得感染孕妇原发感染后在体内终生存在，并可垂直传播，造成严重的胎儿损害。原发感染后5-6周，羊水中出现病毒颗粒再次感染很少导致严重的胎儿损害，胎儿感染率仅为1%第五页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染传播途径：垂直传播

宫内感染：胎盘传播

产道感染：宫颈分泌物中的病毒

出生后感染：乳汁中的病毒□分类：根据孕妇体内有无巨细胞病毒抗体

原发感染

继发感染第六页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染原发感染者：约15%～20%的胎儿可能出现远期并发症。继发感染者：极少发生胎儿宫内感染。巨细胞病毒通过胎盘感染胎儿，妊娠孕周越大，其胎儿感染率越高。致畸的严重程度却与孕周成反比妊娠早期感染：可诱发流产、胎儿生长受限等，胎儿致畸的风险明显上升。第七页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染先天性巨细胞病毒感染主要导致中枢神经系统和眼-耳器官的损害。胎儿期感染后主要表现为

→小头畸形、

→脑室扩张、

→颅内钙化点、→胎儿生长受限第八页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染新生儿期可出现

→新生儿巨细胞包涵体病→先天性耳聋

→肝脾肿大、

→血小板减少性紫癜、

→智力障碍等，但85%～90%感染的新生儿在出生时可无明显的症状，仅5%～15%在后期被诊断。第九页，共五十九页，编辑于2023年，星期五

CMV感染：常见的超声表现有胎儿生长受限侧脑室增宽羊水过多肠回声增强脉络膜囊肿脾肿大颅内及肝内钙化等。小头畸形、脑积水、颅内钙化的出现往往预示有新生儿远期并发症的发生。第十页，共五十九页，编辑于2023年，星期五CMV感染的实验诊断方法特异性抗体检测：ELISAIgM+：原发感染、再激活感染或再感染均阳性，假阳性IgG+：随IgM后产生，长期存在IgG+：亲和力指数AI

▲AI＞50%，高，6个月以上，既往感染

▲30-50%，中，不确定，随访

▲＜30%，低，近期感染PCR-CMVDNA阳性-确诊第十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇CMV抗体检测—结果判读IgM-，IgG+：既往感染，IgG亲和力较高。IgM+，IgG-：感染早期或IgM假阳性

2-3周后，IgG-，---IgM假阳性

2-3周后，IgG阳转，---确诊IgM+，IgG+：IgG亲和力指数（AI）

高AI＞50%---再激活感染

低AI＜30%---原发感染IgM-，IgG-：无感染，易感人群，必要时随访第十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五抗体检测及结果判读误区单凭一次IgM结果不能做出准确判断。要同时检测IgM和IgG抗体。必要时间隔一段时间再复查。未孕者应当检测IgG抗体，因为IgG抗体反映了患者是否对该种病原体的免疫力。同时为妊娠期提供是原发感染还是复发感染。单一的抗体血清学检查不能作为产科干预甚至终止妊娠的指征。第十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期五CMV感染的处理目前筛查的最佳方法：IgM+，IgG亲和力指数。（国内有关AI研究仅限于实验室。大规模的检测仍需依赖国外进口试剂盒。）原发感染：IgM+，IgG亲和力指数＜30%---原发感染。1、超声发现胎儿持续结构异常，建议行产前诊断。2、超声未发现异常，通常患者不易接受侵入性产前诊断。妊娠早期：

IgM+，IgG亲和力指数高＞50%---再次感染---不需要产前诊断。第十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期五CMV感染的处理即使宫内感染确诊，胎儿、新生儿的受损程度不同，与感染时母亲感染的状况、病毒本身的特性和孕周有关。宫内感染存在，胎儿、新生儿并不一定存在感染。确诊原发病毒感染的孕妇，约40%会发生宫内垂直传播。约15-20%感染巨细胞病毒的胎儿会出现新生儿远期并发症。仅有5-8%的新生儿会受到影响。第十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期五

CMV感染的产前诊断CMV产前诊断的指征1、孕妇诊断为原发感染2、超声、、MRI发现相关异常表现（小头畸形、发育迟缓、心室肥大、颅内钙化或肠道高回声）羊水病毒培养是产前诊断的常规方法PCR可以检测羊水及胎儿血液中的病毒DNA孕妇感染6周后，并在孕22周之前同时进行羊水PCR和培养，敏感性和特异性最好。因为经过6周这段时间，病毒在胎盘复制进而感染胎儿，并达到胎儿肾脏继续复制，经尿液排出到羊水中。第十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期五CMV感染预后评估早孕期发生感染者，预后差。原发感染比复发感染严重。羊水中的病毒负荷量与预后不完全一致。胎血生化指标、病毒负荷对预测预后有价值。头颅超声结果依然是最重要的预后因素同时出现多个征象，提示结局不良单一征象可能与结局无关FGR胎儿应警惕CMV感染，要监测超声、胎血生化指标。第十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期五巨细胞病毒感染的处理妊娠早期发现原发病毒感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而采取相应的治疗措施抗病毒治疗：疗效有待进一步观察目前无任何国家和医学团体推荐进行CMV筛查第十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期五2弓形体感染（TOX）传播途径：进食受感染的生肉接触受感染的猫粪内的卵母细胞胎儿经胎盘感染第十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染感染途径胎盘血液被污染的羊水感染胎儿孕妇在妊娠最初3个月内的初次感染对胎儿造成的影响最严重。第二十页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染的表现对胎儿影响流产妊娠早期的感染更具有致死性先天性弓形体病：低出生体重、肝脾肿大、黄疸和贫血、神经系统疾病、脉络膜视网膜炎第二十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体血清学的检测-ELISA特异性抗体IgM：感染后3-10天产生，急性期阳性，持续数月至数年

IgG：感染后2周产生，6-8周高峰，持续数年至数十年

第二十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇弓形体抗体检测-结果判读IgM-，IgG-：无感染，易感人群IgM+，IgG-：感染早期或假阳性，2-3周后复查，IgG-IgM假+2-3周后复查，IgG阳转确诊IgM+IgG+：IgG亲和力指数（AI）AI＞50%--孕前感染，胎儿感染的可能性小AI＜30%--孕期感染，胎儿感染的可能性大IgM-IgG+：既往感染，IgG亲和力较高第二十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染筛查不推荐常规筛查，如需要筛查，应在孕前或至少妊娠前3个月进行。孕前弓形体抗体（+），则该孕妇的胎儿没有先天感染的危险性近期感染IgM+，可以持续存在数年，IgG滴度上升两倍即可诊断为活动性感染或滴度极高，大于1：512可能表示近期或目前患病。

美国妇产科学会（2000）第二十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染的产前诊断产前诊断仅限于确诊或高度怀疑妊娠期间原发性弓形体感染的孕妇垂直传播和胎儿感染的严重程度与感染的孕周关系密切，垂直传播率随孕周增加而增加，但致畸的严重程度与孕周呈反比。羊水PCR检测是检测先天性弓形虫感染的主要方法。最佳的检测孕周是孕17～21周因弓形虫可能延迟经胎盘传播，故建议孕妇在感染后4周行羊膜腔穿刺。第二十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体病的超声表现发现侧脑室增宽、增厚的胎盘、肝脾肿大、腹水、颅内钙化点、小头畸形等，但其敏感度及特异度均较低。第二十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染的治疗PCR证实胎儿感染，且超声检测有异常发现，提示先天性感染的预后差。无症状的感染胎儿可以采取药物治疗羊水PCR阴性不能完全除外先天性感染，要进行仔细的超声监测，一旦出现畸形终止妊娠。血清学检查考虑母亲原发感染，可予以螺旋霉素口服用于预防胎盘的感染,起始剂量3-4g/d，用3-4周。第二十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染的治疗羊水PCR检查证实弓形虫感染，磺胺嘧啶（1-1.5mg,1次/天）乙胺嘧啶（25-100mg，1次/天）叶酸（10-25mg）：(降低上述药物对骨髓的毒性作用)共28d。但在早孕期禁止联合使用磺胺嘧啶及乙胺嘧啶(乙胺嘧啶有致畸作用)应在分娩前几周停止上述药物的治疗世界卫生组织(WHO)和疾病控制中心(CenterforDieseaseControl，CDC)推荐的弓形虫感染的基本治疗方案第二十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期五弓形体感染的预后评估若母亲原发感染存在，仅有7%的新生儿受到影响。在羊水PCR检测弓形虫阳性的病例中，约67%的新生儿仅表现为亚临床表现，既仅表现为血清学改变，出生时症状不明显。33%会出现新生儿远期并发症：如危及视力的脉络膜视网膜炎、耳聋、智力低下、癫痫发作及发育迟缓等。第二十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期五

3风疹病毒感染风疹病毒引起：呼吸道传染病传播途径：胎盘屏障。

常侵袭的部位：眼、耳、心血管。先天性风疹综合征：白内障、感觉神经性耳聋和先心病妊娠的结局取决于感染时胎儿的孕龄。第三十页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹病毒感染根据世界卫生组织定义，CRS（congenitalrubellasyndrome）临床确诊病例需满足下述A组标准中任意2项症状、体征或A、B组标准中各满足1项。A组标准包括:先天性白内障和(或)先天性青光眼，先天性心脏病听力障碍色素性视网膜病变第三十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹病毒感染B组标准包括:血小板减少性紫癜肝脾肿大头颅畸形智力低下脑膜脑炎骨质疏松出生后24h内黄疸第三十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹病毒感染先天性感染的风险取决于孕妇暴露于风疹病毒的孕周感染时间孕11周前孕11-20周孕20-35周最后1月胎儿感染率90%50%37%100%出生缺陷率100%30%0%0%第三十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹病毒感染妊娠8周感染---完全性的先天性风疹综合征。妊娠11周之前感染---出现多器官的损害。妊娠11～12周后---发生耳聋和视网膜病变。妊娠20周后受感染---胎儿很少发生损害。第三十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇风疹病毒感染风疹病毒感染后常有发热、四肢酸痛、咽炎、结膜炎等前驱症状。约60%～70%的感染者会出现皮疹，皮疹最先出现在面部，然后向下转移，一般持续3d。疾病的诊断主要依靠血清学证据。第三十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期五胎儿风疹感染的结局（国外研究结论）风疹病毒发生在妊娠4月前：

90%表现为听力障碍；

其次最常见的为先天性心脏病和白内障、青光眼；

少部分患者可能出现死胎和流产；

还有一部分至少儿时期才被诊断。妊娠20周以后感染风疹病毒，CRS（先天性风疹综合症）的发生率几乎为0，造成的最大威胁是胎儿生长受限。第三十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹抗体应答及临床意义IgM发疹后4天产生，10天高峰，持续6-12周，偶尔1年。IgG在IgM稍后产生，1-2个月达高峰，低水平持久存在。IgG和IgM均阴性，未感染，易感人群。IgM+IgG-，感染早期或假阳性，2-3周后复查，IgG阳转确诊，IgG-IgM假+较少见。IgM+IgG+，近期感染。IgM-IgG+，抗体滴度≥1:512近期感染抗体滴度＜1:512既往感染第三十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇风疹病毒抗体结果判读IgM+

IgG-隔2-3周后复查IgM+

IgG-特异性反应即假阳性IgM+

IgG+原发感染IgM+

IgG+IgG亲和力指数AI

AI＜30%近期感染

AI30-50%复查AI＞50%既往感染再感染IgM-IgG+IgM-

IgG-既往感染有免疫力易感染每月复查至孕5月第三十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期五胎儿感染的诊断如果在早孕期或中孕期较早阶段有明确原发感染，而母亲的血清学结果无法确诊，需要行产前诊断确定胎儿畸形的风险。常用的方法是在孕22周后的胎儿羊水中或脐带血中检测病毒核苷酸(RT-PCR方法)或特异性IgM抗体。由于胎儿的免疫系统在20周以后才发育完善，胎儿脐血无法及时检测出风疹病毒抗体，所以用反转录PCR(RT-PCR方法)。超声连续监测胎儿生长发育及胎儿超声心动图评估心脏结构可用于辅助诊断。第三十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期五风疹病毒感染的处理与预防治疗：无特殊治疗方法，抗病毒治疗未得到证实。也无证据支持免疫球蛋白可以降低胎儿治病的风险。对于已经注射疫苗或自然感染后产生主动免疫者：

孕周≥12周即使暴露感染也可以继续妊娠；孕周＜12周者应检测体内IgG，滴度很高，说明极有可能再次感染病毒，胎儿的畸形发生率为8%，应进一步胎儿筛查。第四十页，共五十九页，编辑于2023年，星期五如果从未注射疫苗，早孕期明确诊断为风疹病毒的急性感染者，应考虑终止妊娠。妊娠16周以后很少造成胎儿损伤。所以主要针对妊娠12-16周内发生风疹病毒感染的孕妇。常用方法为22周后的胎儿羊水或脐带血中检测病毒核苷酸（RT-PCR）。是否终止妊娠根据感染的时间及母体的免疫状态而定。第四十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五预防孕前接种风疹疫苗，风疹病毒疫苗的使用极大地降低了先天性风疹的发生率减少与风疹病人面对面接触妊娠期接种疫苗并不是终止妊娠的指征

风疹初愈的育龄妇女6个月内最好不要怀孕。第四十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五

4

单纯疱疹病毒感染单纯疱疹病毒(HSV)是一种双链DNA病毒，根据抗原性的差别分类：Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型占90%。HSV-Ⅱ是造成生殖器疱疹和新生儿疾病的主要病原体。HSV-Ⅰ型主要引起非生殖器疱疹新生儿期所见的疱疹病毒感染：4%是先天获得的，由胎盘传给胎儿的86%是出生时通过产道时吸入了带有病毒的阴道分泌物感染的。10%是生后感染的。第四十三页，共五十九页，编辑于2023年，星期五

先天性的HSV感染胎儿皮肤缺损小头畸形无脑畸形大脑和小脑坏死颅内钙化往往会导致胎儿死亡。第四十四页，共五十九页，编辑于2023年，星期五新生儿HSV感染可表现：播散性，侵犯主要脏器

局部发病：皮肤、眼部、口腔和中枢神经系统的局部感染

复发感染时，胎儿受累少

第四十五页，共五十九页，编辑于2023年，星期五单纯疱疹的诊断方法1、疱疹病灶分泌物的病毒RNA-PCR检测，同时分型。阴性结果并不能排除HSV感染的存在，因为病毒的脱落是间歇性的。2、组织培养分离HSV是诊断HSV感染的金标准。但应在病灶出现48～72h内进行。3、酒精固定后巴氏染色进行细胞学检查第四十六页，共五十九页，编辑于2023年，星期五孕妇HSV相关症状—生殖道感染

IgM-

IgG-4周后复查IgM-

IgG-无感染IgM+IgG-2周后复查IgM+

IgG-非特异性假阳性IgM+IgG+原发感染IgM+

IgM-IgG+IgG+IgG亲和力指数AI＞60%？＜40%？激活感染或再感染原发感染生殖道病变部位采样病毒分离+-分型1型2型可能无病毒第四十七页，共五十九页，编辑于2023年，星期五新生儿HSV感染新生儿有无感染皮肤损害眼分泌物咽拭子CSF等病毒分离培养或PCR阳性确诊IgM+，可能感染，随访—IgG滴度升高确诊IgM-，

IgG+：母体抗体1-2个月后IgG滴度降低—母体抗体—无感染1-2个月后IgG滴度不降低，甚至升高—确诊第四十八页，共五十九页，编辑于2023年，星期五单纯疱疹病毒治疗孕期使用阿昔洛韦是安全的孕期有疱疹病灶时，孕36周后予阿昔洛韦抑制病毒。阿昔洛韦属于B类药物，能通过胎盘，但未发现致畸。孕期合并生殖器疱疹，一定采用剖宫产终止妊娠胎膜早破者，破膜4小时内剖宫产，破膜超过4小时很难保证不发生宫内感染。建议尽早采用剖宫产终止妊娠有活动性病损者，产后不宜母乳喂养。新生儿均需隔离，并培养分离病毒第四十九页，共五十九页，编辑于2023年，星期五水痘-带状疱疹DNA疱疹病毒，更常见于高龄，因免疫缺陷不能产生正常免疫反应的孕妇。严重感染对孕妇是致命的传播途径早中孕期通过胎盘感染---导致先天畸形晚孕期感染可致先天性水痘，偶尔出生数月发展为带状疱疹第五十页，共五十九页，编辑于2023年，星期五水痘-带状疱疹对胎儿影响脉络膜视网膜炎、大脑皮质萎缩、肾盂积水和腿部皮肤及骨缺陷为主要临床表现大多数女性在怀孕前即获得了免疫力妊娠期最常见的是肺炎，常在皮疹出现1周内发生先天性水痘综合症是胎儿感染最严重的表现许多先天性水痘综合症患儿与24周前孕妇感染有关第五十一页，共五十九页，编辑于2023年，星期五水痘-带状疱疹诊断

超声异常征象胎儿宫内发育迟缓肠道、肝脏、肺内强回声肢体错位或畸形小头畸形、脑室扩张或小眼畸形皮疹消失至少4周后，可用PCR检测羊水中的水痘-带状疱疹DNA，此方法最敏感第五十二页，共五十九页，编辑于2023年，星期五水痘-带状疱疹预防：有接触史者96小时内给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白免疫缺陷易感个体可常规使用免疫球蛋白80-90%的成人在有症状或无症状感染后产生免疫力，可用ELISA测定抗体减毒的活疫苗不能用于孕妇第五十三页，共五十