原发性甲状旁腺功能亢进症

当前第1页\共有49页\编于星期三\21点关注甲状旁腺

当前第2页\共有49页\编于星期三\21点甲状旁腺（parathyroid）：自婴儿起逐渐增大，30岁以后其体积基本稳定。正常成人甲状旁腺平均30(5*3*2)mm3，重量50-60mg。甲状旁腺的胚胎起源与甲状腺和胸腺的关系密切，甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身，还可异位于甲状腺或胸腺内。当前第3页\共有49页\编于星期三\21点甲状旁腺激素（PTH）——调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡主要靶器官：骨、肾间接作用：肠道当前第4页\共有49页\编于星期三\21点甲状旁腺激素（PTH）——调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡◆促进破骨细胞的作用，使骨钙(磷酸钙)溶解释放入血，血钙↑、血磷↑。◆激活肾1α-羟化酶，催化25（OH）D3→1,25(OH）2D3(活性更高)，促进肠钙吸收，血钙↑。◆血钙、磷浓度超过肾阈时，经尿排出，尿钙↑、尿磷↑。促进肾小管重吸收钙，血钙↑，抑制肾小管重吸收磷，血磷↓。当前第5页\共有49页\编于星期三\21点高血钙低血磷高尿钙高尿磷PTH↑骨、肾、小肠当前第6页\共有49页\编于星期三\21点PTH的分泌水平主要受血钙水平调节低钙→刺激PTH释放；高钙→抑制PTH释放当前第7页\共有49页\编于星期三\21点继发性各种原因所致的低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大，分泌过多PTH。见于慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。三发性在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久刺激，发展为功能自主的增生或肿瘤，自主性分泌过多PTH。见于慢性肾病、肾脏移植后。原发性甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生），PTH合成与分泌过多，通过对肾和骨的作用，导致高钙和低磷血症。当前第8页\共有49页\编于星期三\21点原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）腺瘤：腺癌：增生：80-85%,多为单个腺瘤，多位于下极甲状旁腺，6-10%位于胸腺、心包、食管后，有完整的包膜。10-15%，常累及4个腺体，无包膜。

2%以下，可远处转移至肺、肝、骨。患病率1/500-1000，男女比1:3，多发于女性绝经后前10年。当前第9页\共有49页\编于星期三\21点约3%的病例系多发性内分泌腺瘤（MEN）的一部分▲MENI型：甲旁亢+胰腺肿瘤+垂体肿瘤▲MENII型：甲旁亢+甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤病因：散发性PHPT：原癌/抑癌基因改变、颈部外照射、锂剂家族性/综合征性PHPT：单基因病变，抑癌基因失活/原癌基因活化当前第10页\共有49页\编于星期三\21点从此不再坐井观天原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：当前第11页\共有49页\编于星期三\21点经典PHPT无症状PHPT正常血钙PHPT

①经典PHPT：上世纪20-70年代发现该病，PHPT患者有典型高钙血症相关的骨骼、泌尿、消化、运动系统和精神障碍等多脏器严重损伤；②无症状PHPT：随着上世纪70年代全自动生化仪的广泛使用，越来越多轻微血钙升高但临床表现很少的PHPT患者被发现，又被称为“现代PHPT”；③正常血钙PHPT（NPHPT）：最近几年又发现了一种新的甲旁亢，即NPHPT。原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：当前第12页\共有49页\编于星期三\21点神经系统骨骼系统精神症状泌尿系统恶心呕吐、腹胀溃疡、胰腺炎倦怠、四肢无力、肌萎缩幻觉、狂躁昏迷（Ca>3mmol/L）记忆力下降、情绪不稳行为异常多尿、夜尿、口渴肾结石、肾功能不全消化系统神经肌肉系统骨痛、骨骼畸形病理性骨折临床表现高血钙症状当前第13页\共有49页\编于星期三\21点◆神经精神表现：记忆力减退、注意力不集中、情绪不稳、轻度个性改变、抑郁和嗜睡。◆消化道表现：平滑肌张力下降，胃肠蠕动减弱，出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心呕吐。钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰腺炎。还可出现胃十二指肠溃疡，与高钙引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。◆心血管表现：高血压。Q-T间期缩短。◆运动系统表现：近端肌无力伴有肌痛，运动后加重，休息后也难恢复。◆泌尿系统表现：高钙血症可抑制ADH对远端肾小管水重吸收作用，可出现多尿，尤其夜尿增多和多饮，甚至尿崩症；由于PTH抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排泄增多，患者易产生肾结石或肾钙化、易并发泌尿系统感染及发生肾功能不全。高血钙症状当前第14页\共有49页\编于星期三\21点PHPT致溃疡机制神经肌肉兴奋性降低PTH高钙血症胃肠道平滑肌张力下降蠕动缓慢胃酸分泌增多刺激胃粘膜G细胞分泌胃泌素食欲不振、恶心、呕吐腹胀、便秘胃十二指肠溃疡当前第15页\共有49页\编于星期三\21点PHPT致胰腺炎机制促进胰液分泌激活胰蛋白酶原PTH高钙血症胰腺自身溶解胰管堵塞Ca沉积，胰管钙化或形成胰腺内结石继发性胰腺炎慢性胰腺炎急性发作当前第16页\共有49页\编于星期三\21点文献报道国外统计PHPT并发胰腺炎相对风险是非PHPT的28倍11957年Cope等首先提出PHTP可表现为胰腺炎2PHPT并发胰腺炎比率为2.9-7%，胰腺炎合并PHPT比率<1%3当前第17页\共有49页\编于星期三\21点全身弥漫性、逐渐加重的骨关节疼痛：◆下肢和腰椎部位→全身◆严重者：活动受限、翻身困难、卧床不起，病理性骨折和骨骼畸形，如胸廓塌陷、脊柱侧弯、骨盆变形、四肢弯曲、身高变矮等。骨骼病变的程度：◆骨膜下吸收：为甲旁亢出现最早和特异性最高的X线征象◆全身性骨质疏松：◆骨囊肿：可为原发性甲旁亢的唯一表现◆棕色瘤或破骨细胞瘤：

◆病理性骨折：骨骼病变当前第18页\共有49页\编于星期三\21点◆影响肾小管浓缩功能→尿钙、尿磷排泄增多→多尿、多饮◆多发性肾脏或输尿管结石：典型的原发性甲旁亢患者的结石构成可均为磷酸钙。◆肾钙化：钙在肾小管上皮的沉积，多为双侧广泛性，腹部X线平片上为微小的钙化。◆肾功能减退：1/3患者有不同程度的肾功能障碍。

肾脏病变当前第19页\共有49页\编于星期三\21点◆软组织钙化：肌腱、软骨等处异位钙化，导致非特异性关节疼痛。◆皮肤钙盐沉积：可引起皮肤瘙痒。◆高血压：促进血管平滑肌收缩，血管钙化，血压升高。◆贫血：骨髓组织纤维化，重症患者可出现贫血。其他病变当前第20页\共有49页\编于星期三\21点血清钙↑：正常人血清钙2.2-2.7mmol/L高钙血症＞2.75mmol/L注意：判断血钙水平应使用血清白蛋白水平校正。白蛋白浓度＜40g/L时，每降低10g/L，血钙降低0.20mmol/L。实验室检查高血钙低血磷高尿钙高尿磷血清磷↓：正常成人血磷0.97-1.45mmol/L血磷一般降低，但在肾功能不全时血磷可不低。血氯常升高，血HCO3常降低，可出现代谢性酸中毒。血游离钙↑：正常人血游离钙1.18±0.05mmol/L更敏感，且不受白蛋白水平影响；不作为确诊高钙血症常规检查项目。有助于多次检查血总钙正常、而临床上疑诊PHPT者高钙血症的判断。血清钙多次＞2.75mmol/L或游离钙＞1.28mmol/L应视为疑似病例。当前第21页\共有49页\编于星期三\21点实验室检查尿钙、尿磷↑：尿钙排泄增加：女性＞250mg/24h，男性＞300mg/24h，或＞4mg/kg/24h。家族性低尿钙性高钙血症除外。甲旁亢合并骨软化症和严重维生素D缺乏时尿钙排泄可能不增加。PTH（iPTH）↑：正常人iPTH1-10pmol/L全分子PTH1-84（iPTH）水平升高是原发性甲旁亢的主要诊断依据。肾功能测定：Cr、BUN等肾功能检查有助于原发性与继发性和三发性甲旁亢的鉴别。当前第22页\共有49页\编于星期三\21点实验室检查血清ALP↑：血ALP↑往往提示存在骨骼病损，其水平越高，提示骨病变越严重或并存佝偻病/骨软化症。其他的骨转化生化标志物↑：骨钙素、I型胶原N末端前肽NTX、I型胶原C末端肽交联CTX等。维生素D↓：PHPT患者易出现维生素D缺乏，合并佝偻病/骨软化症时可能伴有严重维生素D缺乏。25OHD＜20ng/ml，甚至＜10ng/ml。1,25(OH)2D3可能高于正常。当前第23页\共有49页\编于星期三\21点影像学检查：◆X线：典型表现为普遍性骨质稀疏，弥漫性脱钙。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指（趾）骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨硬板消失；其他还有纤维囊性骨炎、棕色瘤、多发病理性骨折、骨软化等表现。腹平片示肾或输尿管结石、肾钙化。当前第24页\共有49页\编于星期三\21点影像学检查：◆X线：◆颈部及纵隔CT：◆核磁共振：◆颈部超声：

采用高分辨率的B超探头可发现直径1cm以上的腺瘤◆放射性同位素：

99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像，敏感性85-100%，准确率94%。假阴性见于：甲状旁腺肿瘤有囊性变，有液化出血，液体将显影剂稀释；甲状旁腺埋于甲状腺内等。

假阳性见于：甲状腺结节干扰。◆骨密度：当前第25页\共有49页\编于星期三\21点99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像1.锝-99m异丁基异腈的正常生物分布:唾液腺、甲状腺、心脏和肝脏.2.静脉注射20-30mCi的锝-99m异丁基异腈的10-30分钟和小时分别在甲状腺部位采集早期和延迟显像。功能亢进的甲状旁腺肿瘤组织对锝-99m的摄取明显高于正常甲状腺组织，而洗脱速度慢于周围的甲状腺组织，因此，采取延迟显像并与早期相对比能够诊断功能亢进的甲状旁腺病灶。（异常放射性浓聚区）早期相延时相当前第26页\共有49页\编于星期三\21点◆钙负荷PTH抑制试验：用于PTH增高，血钙增高不明显的可疑病人每小时给钙4.0mg/kg体重，静脉滴注2小时，定时取血测钙及PTH。甲旁亢患者血钙对PTH的负反馈障碍，血PTH浓度不下降或轻度下降。

正常人PTH明显下降，甚至抑制到0。

◆皮质醇抑制试验：用于鉴别其他原因引起的高钙血症强的松30mg/d分2次口服，连续10日。PHPT患者血清钙不下降。其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素D中毒、乳碱综合征等血清钙明显下降。大量糖皮质激素可能有抗维生素D的作用。

当前第27页\共有49页\编于星期三\21点PHPT的诊断线索——具有哪些临床表现时应考虑PHPT诊断：1.复发性或活动性泌尿系结石或肾钙盐沉积症2.原因未明的骨质疏松症，尤其伴骨膜下骨皮质吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者3.长骨骨干、肋骨、颌骨或锁骨“巨细胞瘤”，特别是多发性者4.原因未明的恶心呕吐，久治不愈的消化性溃疡、顽固性便秘或复发性胰腺炎者5.无法解释的精神神经症状，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者6.阳性家族史者以及新生儿手足搐溺症患儿的母亲7.长期应用锂制剂而发生高钙血症者8.高钙尿症或不伴高钙血症者9.补充钙剂、维生素D制剂或应用噻嗪类利尿剂时出现高钙血症者原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南，2014当前第28页\共有49页\编于星期三\21点定性诊断定位诊断诊断当前第29页\共有49页\编于星期三\21点定性诊断病史、骨骼病变、泌尿系统结石、高钙血症的临床表现高钙血症、高PTH血症并存PHPT◆血钙正常的原发性甲旁亢例外。◆血ALP升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多，X线影像的特异性改变等均支持PHPT诊断。◆早期无明显症状患者PTH增高同时伴有高钙血症是重要诊断依据。当前第30页\共有49页\编于星期三\21点定位诊断定位诊断可对病变腺体进行鉴别和精确定位。放射性核素扫描99m-TcMIBI外科术前定位诊断的首选方法。定位诊断

颈部超声CTMRI99m-TcMIBI当前第31页\共有49页\编于星期三\21点早期缺乏特异性诊断措施发病率相对较低1/500-1000症状多样缺乏特异性起病隐匿PHPT误诊率高40.3-87.7%误诊率高当前第32页\共有49页\编于星期三\21点文献报道的PHPT被误诊为其他疾病的情况分析风湿性关节炎6026.0消化不良综合征

52.2泌尿系结石4117.7消化道肿瘤

31.3病理性骨折3716.0淡漠型甲亢10.4类风湿性关节炎3213.9巨细胞肉芽肿10.4关节炎3113.4腰背肌筋膜炎73.0骨肿瘤156.5骨髓炎31.3肌病114.8骨膜炎20.8骨质疏松104.3强直性脊柱炎41.7骨囊肿83.5脊髓侧索硬化症20.8骨结核52.2消化性溃疡

62.6佝偻病52.2尿崩症31.3胰腺炎

41.7神经衰弱20.8成骨不全10.4甲状腺腺瘤20.8肾小管性酸中毒20.8更年期综合征20.8泌尿系感染62.6痛风性肾病10.4神经性呕吐20.8胆囊结石

10.4慢性胃炎

20.8格林-巴利综合征10.4疾病名称例次构成比疾病名称例次构成比消化系统疾病比例总共占9%（总共231例）当前第33页\共有49页\编于星期三\21点

以消化系统为主要表现的PHPT不少见，且易误诊为消化系统疾病，原因：PHPT发病率低；临床上更注重专科检查及治疗，忽视了进一步相关检查。症状不典型，早期仅表现为乏力、纳差、腹胀等。以消化系统为首要表现者，胃镜发现溃疡性病变/胰酶增高的症状都可被解释为消化系统疾病。当前第34页\共有49页\编于星期三\21点鉴别诊断：1与其他类型甲旁亢的鉴别◆继发性甲旁亢：血钙水平低于正常或正常。PTH过度分泌呈非自主性、代偿性，血钙不会矫枉过正超出正常范围。常见原因：慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。◆三发性甲旁亢：血钙水平超出正常。已发展为功能自主的增生或腺瘤，常需手术治疗。常见原因：慢性肾功能衰竭、低磷骨软化症长期接受磷制剂治疗的患者。◆异位甲旁亢：某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多PTH。导致异位甲旁亢的肿瘤：肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。当前第35页\共有49页\编于星期三\21点鉴别诊断：1与其他类型甲旁亢的鉴别当前第36页\共有49页\编于星期三\21点鉴别诊断：2临床表现的鉴别◆高钙血症的鉴别诊断：若PTH降低：恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒等若PTH正常或升高：噻嗪类利尿剂或锂剂使用相关高钙血症家族性低尿钙高钙血症：钙清除率/肌酐清除率<0.01◆骨骼病变的鉴别诊断：原发性骨质疏松、佝偻病/骨软化症、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症◆泌尿系结石的鉴别诊断：其他致泌尿系结石的疾病当前第37页\共有49页\编于星期三\21点治疗：手术治疗、药物治疗◆手术治疗：为PHPT首选的治疗方法

腺瘤腺瘤摘除增生切除3.5个腺体腺癌根治术当前第38页\共有49页\编于星期三\21点

手术指证：1.有症状的PHPT患者2.无症状的PHPT患者合并以下任一情况：①高钙血症，血钙＞正常上限0.25mmol/L②肾脏损害，肌酐清除率＜60ml/min③任何部位骨密度低于峰值骨量2.5个标准差（T值＜-2.5），和/或出现脆性骨折④年龄＜50岁⑤患者不能接受常规随访3.无手术禁忌证，病变定位明确者当前第39页\共有49页\编于星期三\21点◆药物治疗：PHPT患者如出现严重高钙血症，甚至高钙危象时需及时处理。对于不能手术或拒绝手术的患者可考虑药物治疗及长期随访。当前第40页\共有49页\编于星期三\21点◆药物治疗：1高钙血症高钙血症的治疗:——取决于血钙水平和临床症状①轻度高血钙、无临床症状，无需特殊处理；②有症状、体征的中度高血钙，需积极治疗；无症状者，根据病因决定治疗和采取何种治疗；③血钙＞3.5mmol/L者，无论有无临床症状，均需立即采取有效措施降低血钙水平。当前第41页\共有49页\编于星期三\21点1高钙血症治疗原则——扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收◆扩容、促尿钙排泄：①生理盐水：一是纠正脱水，二是使尿钙排泄增多。增加肾小球钙的滤过率，及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收。②利尿：细胞外液容量补足后可使用速尿，禁用噻嗪类利尿剂。呋塞米20-40mgiv，警惕水、电解质紊乱。速尿作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙重吸收，促进尿钙排泄，防止细胞外液容量补充过多。噻嗪类利尿剂减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症，绝对禁忌。当前第42页\共有49页\编于星期三\21点◆抑制骨吸收药物：①双磷酸盐：静脉使用双磷酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法。帕米膦酸钠30-60mg/唑来膦酸4mg/伊班膦酸钠2-4mg1次/静脉滴注。尽早使用，起效2-4d，达到最大效果4-7d，大部分患者血钙能降至正常水平，效果可持续1-3w。监测肾功能（CCr>35ml/min）；监测体温，流感样症状。②降钙素：起效快，不良反应少，但效果不如双膦酸盐明显。鲑鱼降钙素2-8IU/kg，鳗鱼降钙素，1次/6-12h。2-6h内血钙下降0.5mmol/L。72-96h脱逸现象，不适于长期使用。多适用于高钙危象患者，短期内使血钙降低，用于双膦酸盐起效前的过渡期。◆其他：腹膜透析/血液透析1高钙血症治疗原则——扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收当前第43页\共有49页\编于星期三\21点2长期治疗◆不能手术或不接受手术的患者：宗旨：控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。适量多饮水，避免高钙饮食，尽量避免使用锂剂、噻嗪类利尿剂。药物治疗：①双磷酸盐：阿仑膦酸钠70mgqw，亦可考虑双磷酸盐静脉制剂。抑制骨吸收、减少骨丢失。建议有骨量减少或骨质疏松但不能手术者使用。②雌激素替代治疗：结合雌激素、雌二醇。无雌激素禁忌证的绝经后患者。③选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬。绝经后骨质疏松。④拟钙化合物：西那卡塞30mgbid。激活甲状旁腺上钙敏受体，抑制PTH分泌，降低血钙。尤其适用于不能接受手术、而高钙血症的症状明显或血钙明显升高者。当前第44页\共有49页\编于星期三\21点2长期治疗◆术后药物治疗：①一过性低钙血症。术后甲状旁腺能逐渐恢复功能，使血钙恢复正常。②骨饥饿综合征：多见于术前骨骼受累严重者，术后随着钙、磷大量沉积于骨组织，出现低钙血症、低磷血症，导致手足抽搐，甚至危及生命。能够吞咽者，补充元素钙2-4g/d；口服困难或症状较重者，10%葡萄糖酸钙10-20mliv缓解症状，之后予10%葡萄糖酸钙100ml稀释后静滴