化学仿制药品受理技术要求-刘晟XX11

化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX112023/5/27化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11一、化学仿制药品受理技术要求背景简介三、对“化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析

二、化学仿制药品受理技术要求试点工作思路

主要内容2化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11一、化学仿制药品受理技术要求

背景简介

为落实总局2014年重点工作要求，推进药品审评审批制度改革，完善药品注册管理制度，建立起资源优化配置、责权分配清晰、运行高效有序的审评审批体系，药审中心按照总局注册司的工作安排、根据我国实际情况、借鉴国际经验，组织开展了化学仿制药品受理技术要求试点探索工作。3化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11

立卷审查是美国药品注册管理的一项重要制度，该制度通过设立立卷审查技术标准对申报资料进行审查，在评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性后，对符合立卷审查技术标准的注册申请才予以受理，从而大大提高申报资料质量，保障了后续审评、审批工作有效有序的开展。4化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA审评过程分5个阶段：（1）送审资料立卷审查及审评计划制定阶段；（2）审评阶段；（3）专家会议准备及进行阶段；（4）审评结论阶段；（5）审批结论后阶段。5化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11美国FDA收到仿制药申请后，审评部会进行立卷审查，来确定申请文件内容的完整性和可接受性，从而保证其包含的信息以利于技术审评。如果申请文件有严重的缺陷，那么申请人可能会收到“拒绝接受”的信件。

6化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11

FDA在有关法案中指出，仿制药审评部门应该提高仿制药及相关申请受理的审查标准。不合规的ANDA申请在进入技术审评阶段后，可能需要多次的资料补正，从而导致审评周期延长以及审评资源的浪费。先期提交不完整或者不合理的申请，在后期补充大量的资料，不仅浪费审评资源，而且对提交完整和研究充分申报资料的申请人是不公平的。FDA对每一个ANDA申请进行立卷审查，用以判断其资料内容是否满足其后的审评需求。为此，FDA建立了仿制药立卷审查的标准。7化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA通常在三种情况下，依据法规21CFR314.101作出RTF决定（RefusaltoFile）：资料提交的形式不规范，以致缺乏完整性；未按法规要求提供有效性证据；遗漏评价药物安全性和有效性所必须关键性数据、信息或者分析。8化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11从2009年到2012年，FDA经立卷审查拒绝受理的ANDA申请有497个，基本上每年都有10%以上的品种被拒绝受理。从2012年的数据来看，100份拒绝受理的ANDA申请中，40份的生物等效性试验存在重要缺陷，36份的药学研究存在重要缺陷，13份资料的形式存在缺陷，6份资料的临床部分存在缺陷，4份资料的无菌保证信息未提供，还有1份是由于采用了错误的对照药。

9化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11在ANDA的立卷审查阶段，FDA会判定出资料中存在的重大或一般缺陷。FDA将难以补正的项目确定为重大缺陷。一般缺陷项是指很容易补正的项目，FDA允许申请人在规定时限内对一般缺陷项目进行补正。

10化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA对ANDA的立卷审查标准：如果FDA判定出一份资料中存在10个及以上的一般缺陷项或者1个及以上的重大缺陷项，则FDA会拒绝受理该份资料。如果申请人提交补充资料来补正重大缺陷项，则FDA会认为该次补充提交是一个新的申报，申请人也必须重新缴费。如果在7个自然日内FDA没有收到补正资料，则该ANDA申请会被拒绝受理（退审）。

11化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA认为的重大缺陷项目：形式审查：包括FormFDA356h（申请表）、资料撰写格式、eCTD提交、缴费情况、申请人的信息、环境保护相关声明、制剂变化的适用性证明(给药途径、剂量、规格、复方中活性成分替换)、原辅料的来源、证明性文件、无菌保证等资料。

12化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11药学研究：A非活性成分超过IID的限度。B稳定性试验数据不充分（试验用样品的批量及试验时间不符合要求，未进行包材相容性研究）。C装量小于单次剂量。D验证批、试生产批的批生产记录及商业化生产的批生产记录空白模板。E方法学验证报告。F透皮给药制剂基质、储药系统研究的资料。G片剂的刻痕与RLD药品不一致，胃肠药品的装量与RLD不一致、微生物学方面资料。H微生物控制及无菌保证无法达到要求的。13化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11立卷审查发补信：

药学研究部分：1.请提供本产品无菌灌装、轧盖工序的详细工艺规程。2.请提供本产品包材清洗、灭菌、除热原等工序的详细工艺规程及相关工艺验证数据。3.请提供本产品无菌操作工艺的工艺规程、技术参数。4.请提供本产品检测包材容器密封性、完整性的方法及结果相关详细资料。5.请提供本产品工艺验证资料概述，包括关键工序的验证方案及验证数据、影响产品质量的因素。6.请提供本产品包材相容性的研究资料，包括相容性研究的试验方案和数据。

14化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX117.请提供交叉污染的研究资料，包括生产设备的清洗工序操作规程及清洁验证资料，列表写明本产品专用及共用设备。8.在工艺验证报告中，使用X抗原作为阴性对照。然而在SOP中，只列出A\B\C抗原用于阴性对照，请解释为何使用X抗原作为阴性对照，同时提供该X抗原的来源。9.在批间差异研究中，X批X结果与第1、2、3天的有明显差异，请解释差异产生的原因，并分析该显著差异对研究结果的影响。10.请解释为何将相对效能研究的验收标准确定为XX。11.在XX方法学验证研究中，第8页中所述的斜率及第10页的线性范围确定为XX，请提供相关依据。15化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11作用：

立卷审查不仅仅是资料的接收和受理，关键在于保证申报资料形式和内容的完整性，以保证资料质量的可接受性和可评价性。

16化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA立卷审查和立卷后审评都是对申报资料的实质性审查，均由审评部门作出技术性结论。我国受理审查和受理后技术审评受理审查是资料形式审查，不涉及资料内容和研究信息的审查。受理后进行实质性技术审评。美国FDA与我国药品注册申请受理及

评价体系的区别17化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11FDA立卷审查重点审查申报资料的完整性以及研究项目是否足以能够实施立卷后的评价（可评价性）。为立卷后第二阶段的审评提供了必要的审评质量和工作效率保证。立卷审查和第二阶段审评是不同阶段的实质性审查、连续推进式审查。

18化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11我国目前的受理审查和技术审评未进行有效的技术性衔接，导致不完整或不具可评价性的申报资料进入第二阶段的技术审评，造成发补率和不批准率高，严重浪费了有限的监管和审评资源，影响了药品注册效率。

19化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11思考如何借鉴美国药品注册管理立卷审查制度的经验，建立我国化学仿制药品受理制度和技术标准。使化学仿制药品受理制度和技术标准与现行药品注册法规要求和技术指导原则有序衔接。二、化学仿制药品受理技术要求试点工作思路20化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11我国现行药品注册法规无立卷审查制度，但可借鉴FDA立卷审查技术标准作为药品注册受理的审查标准（指南），提高受理审查标准，减少不符合要求的注册申报，以节约审评资源。21化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11化学仿制药品受理技术要求试点工作目标：规范化学仿制药的研发与申报，提高仿制药研发与申报的质量，保障公众用药安全。着力解决当前化学仿制药注册受理和审评品种积压存在的矛盾与问题。制定符合我国药品管理实际的化学仿制药品受理技术要求。22化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11第一阶段：2014年4月～8月第二阶段：2014年10月～12月第三阶段：2015年1月～6月化学药品受理技术要求试点工作阶段：23化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11

借鉴美国立卷审查的程序和管理政策，结合我国化学仿制药研究和注册申报的各有关法规和技术指导原则，选取便于快速审查的项目，作为药品受理的评价指标。通过对2010年～2014年不同时期受理的60个品种申报资料质量的评估和统计分析，经反复研究和评价，不断讨论与完善，初步形成了化学仿制药品受理技术要求。第一阶段24化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11总数原料药制剂附件2格式CTD格式2010-2012年申报品种2013、2014年申报品种60164428324317试点品种的选择25化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11

化学仿制药品受理技术要求工作流程：

按评价指标对申报资料进行逐条审查复核分类统计缺陷项目审查结论集体讨论26化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11

化学仿制药品受理技术要求由三部分内容构成：（一）原料药受理技术要求（二）制剂受理技术要求（三）受理技术要求说明（草案）27化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11（一）原料药受理技术要求：由信息、工艺研究、特性鉴定、质量研究与质量标准、稳定性研究和其他共6个方面构成。28化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11（二）制剂受理技术要求：由信息、工艺研究、质量研究与质量标准、稳定性研究和其他共5个方面构成。29化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11评价指标分类依据评价指标对资料影响的重要程度，将原料药和制剂受理技术指标分为三种类型：

①否决项（重大缺陷项）：影响申报资料完整性和可评价性的最关键项目；

②较大缺陷项：影响申报资料完整性和可评价性的重要项目；

③一般缺陷项：影响申报资料完整性和规范性的一般项目。30化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11评价项目信息工艺研究特性鉴定（原料药）质量研究与质量标准稳定性研究其他一般缺陷项总和较大缺陷项总和否决项总和缺陷项总和一般缺陷项较大缺陷项否决项一般缺陷项较大缺陷项否决项一般缺陷项较大缺陷项否决项一般缺陷项较大缺陷项否决项一般缺陷项较大缺陷项否决项一般缺陷项较大缺陷项否决项原料药1215684754221415549101533238123制剂220112286///241813459201743140145受理技术要求评价项目总体分布情况31化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11申报资料存在“否决项”；或有10个及以上“折算一般缺陷项”，结论为“不通过”。结论判定标准32化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11不同类别品种不通过率（60个品种）结论附件二格式CTD格式2012年及以前品种13、14年品种通过219912不通过2613345不通过率92.90%40.60%79.10%29.40%33化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11第三阶段

2015年1月～6月受理资料

缺陷分布情况

34化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11第三阶段

2015年1月～6月受理资料

缺陷分布情况

缺陷数比例信息16911.36%工艺研究33522.51%（原料药）特性鉴定332.22%质量研究与质量标准89259.95%稳定性研究483.23%其他110.74%35化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX112015年1月～6月受理资料缺陷项分布情况

总数比例否决项906.05%较大缺陷项34523.19%一般缺陷项105370.77%36化学仿制药品受理技术要求—刘晟XX11原料药