肿瘤新药临床研究1.注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床试验 2.注射用康普瑞丁磷酸二钢Ⅰ期

肿瘤新药临研究1.射用聚乙二化重组人粒胞集落刺激因子Ⅰ期临试验2.注射用康普瑞丁酸二钢Ⅰ临床试验目的研究肿瘤患者对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)的耐受程度,并通过人体药代动力学试验了解该药在人体内的吸收、分布、消除规律,为制定该药Ⅱ期临床合理安全的给药方案提供试验依据。方法入选标准经病理组织学或细胞学确诊的肿瘤患者其化疗方案是以卡铂和紫杉醇为基础评分至60,年龄18-75,男女不限,预计生存期3个月以上；(3)既往未接受过放疗、化疗；(4)骨髓造血功能正常(骨髓穿刺细胞学检查示骨髓增生活跃,且未见恶性肿瘤细胞浸润外周血常规正常,出血倾向；(6)无明显心功能障碍或代谢性疾病,肝功能指标、ALT、总胆红素均在正常上限的2.5倍以内,肌酐、尿素氮均在正常上限的倍-2倍内；(7)愿参加试验并签署知情同意书；(8)能遵守试验用药及血液样品采集规程。分组及给药方法：耐受性试验共入选名受试者,参照费氏递增法改良Fibonacci法)递增给药起始剂量从30g/kg递增至20Og/kg,5个剂量组,各组根据体重分别一次皮下注射PEG-rhG-CSF每个受试者只接受一个相应的剂量,从小剂量开始,每个剂量观察结束后,才可用下一剂量。观察给药后人体对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液的反应和耐受性。拟30名受试者进入药代动力学试验其中30μg/kg和200g/kg剂量组各3人,正式试验三个剂量组即60μg/kg100μOg/kg、150μg/kg各人。结果(1)耐受性试验：聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)一次皮下注射30、60100、、μg/kg5个剂量组,在研究过程中研究者考虑与药品可能相关的不良反应有30μ剂量组出现1例季肋

部疼痛Ⅱ级60μg/kg量组1例四肢酸痛Ⅰ级100μg/kg剂量组出现四肢酸痛Ⅰ级和肌肉关节痛Ⅱ级各1例；150μg/kg剂量组出现四肢酸痛Ⅰ例、肌肉关节痛2例,程度均为Ⅱ级,应用芬必得缓释胶囊后达到满意控制200g/kg剂量组出现全身酸痛Ⅰ例,程度Ⅰ级。(2)药代动力学试验：在进行耐受性试验的同时,PEG-rhG-CSF30.60.100.150μg/kg剂量组进行药代动力学试验其中30μg/kg剂量组作为本次研究的预试验剂量组。试验数据分析显示着给药剂量的增加消除半衰期增加,单位时间的清除速率降低,表明随着给药剂量的增加,药物在体内存在一定的蓄积。结果表明,在现有的给药剂量范围内,北京双鹭药业股份有限公司生产的PEG-rhG-CSF在人体内呈现非线性的药代动力学特征。结论人体耐受性研究显示,北京双鹭药业股份有限公司开发研制的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)30μg/kg到200μg/kg剂量范围内,对参加研究的中国受试者来说是安全够耐受的各组可明显减少化疗期间Ⅳ度ANC减少的发生率。结合国外同类产品用药剂量,建议Ⅱ期临床用药剂量为60μg/kg和100μg/kg。药代动力学研究显示,在现有的给药剂量范围内,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF)在人体内呈现非线性的药代动力学特征。目的观察注射用CA4P对晚期实体瘤的安全性,定最大耐受量(MTD),获得注射用CA4P人体药代动力学参数,并初步分析注射用量效关系、量毒关系。方法入选标准：经组织学和／或细胞学证实的常规治疗失败或复发的晚期实体肿瘤患者；包括甲状腺癌、卵巢癌患者；患者情况允许进行DCE-MRI检查；有可测量的肿瘤病灶,常规检测肿瘤最大径应≥≥螺旋CT检测肿瘤最大径

应≥10mm;年龄18-65岁,男女兼有；身体状况按评分≤2分,预计生存期3个月以上；血压的水平<140/90mmHg；心电图正常心脏QTc间期<440ms超声心动图左室射血分数≥50%；无主要器官功能肝、肾)和血液学障碍。血常规(7天内血红蛋白≥10.0g/L,白细胞≥×109/L,中性粒细胞≥1.5×109/L,血小板≥100.0×109/L；血钾≥4.0mmol/L；凝血酶原时间、部分凝血活酶时间在正常值范围内；肝功能：ALT/AST≤2.0；胆红素正常；白蛋白≥30g/L；肾功能肌酐S1.5μmol/L;4内没有接受过化疗疗或其他研究中药物的治疗；用亚硝脲类和丝裂霉素化疗的患者停6周后才能进入本试验GCP规定获取书面知情同意书,志愿受试。排除标准妊娠或哺乳期的妇女不能有效避孕的受试者原发性脑瘤或未控制的中枢神经系统转移瘤；有临床意义的心脑血管疾病’包括缺血性心脏病史、心力衰竭、心律失常、脑血管意外病史；未纠正的电解质紊乱患者；用药前两周内服用p受体阻滞剂以及Ia类(奎尼丁鲁卡因胺和丙吡胺等)与Ⅲ类胺碘酮和索他洛尔等)延长动作电位时程的抗心律失常药物；既往有出血史者；正在接受非甾体抗炎药物、抗凝药物治疗、脑脊髓病等潜在条件下有出血可能者；自身免疫性疾病、Ⅰ型糖尿病、及空腹血糖11.0mol/L的Ⅱ型糖尿病患者等；接受大型手术或发生严重感染不超过6周；有药瘾或者酗酒患者,患有不易控制的精神、神经病史,或研究者认为不宜参加本试验者。给药方法及用量：于避光处(窗户拉上厚布窗帘避日光)将CA4P溶解于生理盐水稀释为10mg/ml体后,加入至100ml的生理盐水中,在上午800-1000之间用输液泵60分钟静脉输入相应剂量的CA4P。结果本项研究中,单次给2个剂量组5名受试者全部完成试验无退出和剔

除者；多次给药3个剂量组20名受试者中有名全部完成试验,其中组和65mg/m2组各有7名和1名受试者退出或被剔除试验安全性方面①不良事件分析：试验期间25名受试者均发生了不良事件共发生不良事件次。不良事件主要表现为头痛／头晕发生率19.80%)瘤痛发生率14.21%,包括肿瘤原发及转移部位疼痛)、血管迷走神经兴奋发生率：10.66%,表现为出汗、结膜充血及面部潮红)、恶心(发生率：等,多次给药剂量组不良事件发生次数随剂量的增加有明显增多的趋势良事件的发生主要集中在Ⅱ级及以下(占总不良事件的95%),说明本试验发生的不良事件程度多数较轻。共7例受试者发生例次Ⅲ-Ⅳ级不良事件,Ⅲ～Ⅳ级不良事件发生比率随给药剂量的增大有增多的趋势,主要表现为肿瘤引起的身体部位疼痛、严重的头晕乏力、血压变化25例受试者发生的不良事件与研究药物的关系其中肯定有关的188例次188/394=47.7%),能有关例(164/394=41.6%),无法判断的6例(6/394=1.5%),可能无关的22例(22/394=5.6%),关的14例(14/394=3.6%)。与药物肯定有关的不良事件主要为肿瘤痛、血压变化、头痛头晕、恶心、呕吐乏力②化验检查分析化验检查分析结果显示用药后,实验室检查中个别指标部分受试者表现异常,所有用药后转为异常有临床意义的指标均记录为不良事件。单次给药实验室指标给药前正常用药后6天(末次检测)转异常的情况较少,85mg/m2组转异率略高于20mg/m2组。多次给药实验室指标用药前与用药后41天(末次检测)比较,心肌酶检测,肌酸激酶同工酶三组均有转异常情况发生,转异率分别为33.3%、33.3%20%,其余检测项给药前后基本正常；凝血检测,纤

维蛋白原三组均有转异常情况发生,转异率分别为其余检测值给药前后基本正常血常规检测红细胞比积白细胞和血红蛋白三组均有转异常情况发生,转异率分别为和33.3%,33.3%,60%和33.3%,40%,25%,其余检测项给药前后基本正常尿常规便常规及血生化三组分别有个别受试者非同时出现个别检测值转异常外其余检测值均正常。多次给药三组化验检查给药前正常末次检测转异常的情况主要发生在心肌酶、凝血、血常规三项检测,且与给药剂量大小无明显相关性。③体格检查、生命体征分析体格检查、生命体征分析结果显示受试者用药前后体格检查均有异常发生其中仅给药后才出现异常的症状,均已记录在不良事件中。受试者用药前后生命体征值结果显示用药前后受试者体温及呼吸变化不大但脉搏、收缩压和舒张压有明显且规律的变化表现为用药后1h脉搏下降,收缩压和舒张压上升；用药后1h到3h期间脉搏又开始大幅度升高,且收缩压和舒张压同时大幅度下降药3h后脉搏开始向正常状态恢复收缩压和舒张压则在低位趋稳。脉搏、血压变化幅度与剂量明显相关表现为20mg/m2组脉搏、血压变化不明显,而高剂量组(85mg/m2组和65mg/m2)变化幅度较大。④心电图分析：心电图分析结果显示用药后心电图检查部分受试者表现异常,所有用药后转为异常有临床意义的指标均记录为不良事件。给药时导致心电图异常的比率多为以上,且随着距离给药时间的延长(给药6小时后,异常情况多数缓解。可见药物对心脏功能有一定影响但影响为一过性。由于单次给药病例数较少且给药次数仅1次,分析的规律不具有代表性因此主要对多次给药组的心电图变化情况进行分析,不同剂量组组内给药后的转异率33mg/m2组组、

65mg/m2组五次给药后30min转异率平均为：50%53%78%；给药后转异率平均为：43%、58%、70%；随着剂量的增加,电图的转异率呈增加趋势。心电图检查给药前正常、给药后任意访视点)异常,或给药前异常、给药后(任意访视点)异常情况有所变化的受试者共例,共检测心电图异常251次电图异常情况多集中为窦性心动过速、过缓、延长、心律不齐、波改变。窦性心动过缓多发生在给药后小时内,而窦性心动过速多发生在给药后小时以后。与给药时间有较明显相关性。受试者用药前后间期、心率及QTc变化值结果显示用药前后受试者间期心率及QTc均有明显且规律的变化,表现为用药后QT间期延长,心率降低用药后1h到3h期间QT间期又开始缩短心率升高用药3h后QT间期在低位趋于平稳,心率则开始恢复正常。由于QTcQT间期与心率的校正值,因此变化趋势不明显,变化幅度也较小。QT间期、心率变化幅度与剂量明显相关,表现为2Omg/m2组QT间期、心率变化不明显,而高剂量组(85mg/m2组和65mg/m2)变化幅度较大。⑤剂量限制性毒性(DLT)本试验有2例受试者发生DLT,为85mg/m2剂量组。1例为23号受试者给药当天出现低血压根据版判断,达到Ⅳ级,1例为23号受试者出现Ⅲ级ALT异常,两例受试者经研究者判断,符合方案中DLT的标准试者接受治疗后所出现与药物有关的药物毒性分级表中的三级及其以上非血液性毒性(除呕吐、腹泻、疲劳、脱发、治疗所致肿瘤部位疼、四级血液性毒性、QT间期延长>500ms或基线上移gt;25%、或三级及其以上血液性毒性或任何二级非血液性毒性所致受试者延迟治疗周以上,即为剂量限制性毒性(DLT)。2例受试者经治疗后,症状缓解或消失。

⑥最大耐受剂量(MTD)根据方案MTD的标准：如某一剂量组治疗组在2/3的受试者中出现DLT,则停止递增,终止试验,此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量(MTD),85mg/m2剂量组出现了2例与药物可能有关的达到该剂量组人数的2/3以上(实际发生2/2),因此本试验的MTD65mg/m2剂量组试验药物安全性的结果,与文献报道相近；SAE发生频次低于文献报道无死亡病例,发生SAE一例(与试验药物无关),可能与本研究对基线心血管风险因素的识别及过程中风险防范措施充分有关,说明CA4P在试验剂量范围内受试者耐受性良好,是安全的。有效性方面在疗效方面,RECIST判断结果显示组有1例受试者出现部分缓解,表现为靶部位治疗前1.1×1.2cm2治疗后为0.6×0.4cm2多次给药33mg/m2组、50mg/m2组和65mg/m2组分别有例、3例和3例受试者保持病变稳定。以靶病灶DCE-MRI血流动力学结果最大增强斜率,单位：/s)为主,参考CT/MRI检查结果(单位：cm2),综合判断的有效性。结果显示,9名受试者血流动力学与形态学部分有所改善其中33mg/m2组,50mg/m2组和组受试者好转人数分别为例、5和2例。结论在晚期实体瘤患者中,单次注射给与CA4P20mg/m285mg/m2及多次给与CA4P33mg/m2、50mg/m2、65mg/m2后,本试验安全性结果与文献报道相近；SAE发生频次低于文献报道——无死亡病例,发生一例(与试验药物无关,可能与本研究对基线