合成抗菌药和抗病毒药

合成抗菌药和抗病毒药第一页，共四十一页，编辑于2023年，星期五一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂SulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺药抑制细菌繁殖，但无杀菌作用，抗菌谱较广。磺胺类药物的发展简史磺胺(1908,偶氮染料中间体)百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)随后改进百浪多息偶氮基不是生效基团，磺胺类药物的迅速发展1940年，青霉素对磺胺类药物的影响青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起磺胺增效剂的发现第二页，共四十一页，编辑于2023年，星期五Δ磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ)(短、中效磺胺药)用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病。细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂H2NOH SNONOCH3

4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水两性：在酸碱溶液中易溶芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN第三页，共四十一页，编辑于2023年，星期五长效磺胺药磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3肠道感染用药柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用药NH2磺胺醋酰钠(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)

ONaOSNCCH3O第四页，共四十一页，编辑于2023年，星期五(N)(N)磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。2、苯环对药物作用的专属性比较高。3、N4为游离氨基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一 般丧失活性。5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。H2N

4SO2NH2

1第五页，共四十一页，编辑于2023年，星期五磺胺类药物制菌机制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRN第六页，共四十一页，编辑于2023年，星期五NNNHNOHH2NOOOPP OOHOHOH二氢喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOH NH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氢叶酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHR

N H伪叶酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR叶酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氢叶酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH叶酸辅酶磺胺药物作用部位TMP作用部位作用机理第七页，共四十一页，编辑于2023年，星期五Δ甲氧苄啶(Trimethoprim)甲氧苄胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2

细菌的二氢叶酸还原酶抑制剂复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用

NH2

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于无机酸及冰醋酸。氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成 棕褐色沉淀。第八页，共四十一页，编辑于2023年，星期五2)H+NNOCH3H2NSO

H NOCOOC2H5

+COOC2H5H3COO

1)C2H5ONaC2H5CH3OOΟCH3NH2OHHClOC2H5ON

CH3

OHOH−H2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOCl NaOHOCH3H2N NNOSO2ClCH3CONHSO

H NOCH3CONH NaHCO3

NaOHCH3OCH3H2NSO

Na NOHClSMZ的合成第九页，共四十一页，编辑于2023年，星期五CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOH

HOAc,HBrOCH3CHO OCH3CH3ONaOH OCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN

(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成第十页，共四十一页，编辑于2023年，星期五ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧啶羧酸1

N N N喹啉羧酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1

CH3噌啉羧酸2O O作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。二、喹诺酮类抗菌药(AntimicrobialQuinoloneAgents)

喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世 以来，已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。第十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期五5-氨基：改善吸收、分布6-氟：改善细胞通透性，增强活性7-五、六元杂环：哌嗪基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX构效关系A环：必需结构，变化小3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合B环：苯、吡啶、嘧啶环等1-取代：乙基或相近的氟乙基或环丙基1与8位成环，S-对映体活性强第十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期五Δ吡哌酸2NNNONHNOH 3H2OOCH3敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所至尿道,肠道和耳道感染*诺氟沙星又名氟哌酸NOFNHNOHOCH3抗菌谱广。敏感菌所至泌尿道、肠道和耳道感染。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸第十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期五*环丙沙星又名环丙氟哌酸NOFNHN

OHHClH2OO1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物广谱抗菌药*氧氟沙星又名氟嗪酸*左氧氟沙星OFNNCH3OOHON

*CH3活性,水溶性大,毒副作用小第十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期五H室温下相对稳定。光照可分解酸性回流可脱羧NOF

NNH2HOHOH3C7-哌嗪环开环产物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪环开环产物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性质

两性化合物

3-羧基,4-羰基极易和金属离子螯合第十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期五环丙沙星的合成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNH

O1)EtOCN 2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOH HClH2O第十六页，共四十一页，编辑于2023年，星期五NFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮类抗菌药(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)

利奈唑酮(Linezolid)作用于细菌蛋白质合成的最早阶段对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等有效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-

唑烷基]甲基乙酰胺第十七页，共四十一页，编辑于2023年，星期五氟嗪酸(广谱)小结NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类Δ吡哌酸

N

N*诺氟沙星氟哌酸

OO F OH*环丙沙星环丙氟哌酸(广谱)

HN*氧氟沙星*左氟沙星

OOHN

CH3

两性化合物 易与金属离子成螯合物光照，酸性回流可脱羧7-氮杂环分解Δ磺胺甲噁唑新诺明(SMZ):二氢叶酸合成酶抑制剂H2NOSNOHNOCH3Δ甲氧苄啶甲氧苄胺嘧啶:二氢叶酸还原酶抑制剂CH3OOCH3CH3ONNH2

NNH2复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用。第十八页，共四十一页，编辑于2023年，星期五第二节抗结核病药O一、合成抗结核病药

Δ对氨基水杨酸钠

抑制结核杆菌对氨基苯甲酸合成

溶解度:水易溶，有机溶剂难溶NH2

OHCOOHCO2

ONa OH 2H2ONH2

NH2OH

脱羧:酸性易脱羧,中碱性较慢稳定性:遇光或热色渐变深NH2OH[O]HOO H2NOH

ONH2[O]HOO HOOH

OOH第十九页，共四十一页，编辑于2023年，星期五COOH芳伯氨基：经重氮化偶合反应，生成腥红色沉淀。

HO NN OH与金属离子络合：形成颜色反应。HOO

紫色O Fe/3

OHNH2

OOH2NCu OOOHNH2

绿色第二十页，共四十一页，编辑于2023年，星期五NNHONH24-吡啶甲酰肼*异烟肼(雷米封)

前药NOHNNH2

katG催化酶-过氧化酶OH+OOHO +NH2

N异烟醛

N异烟酸

N异烟酰胺NONNHNCONOOONOOOH

酰化剂产生的具有酰化活性的物质，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用第二十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期五CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，醇中微溶。还原性：酸性遇氧化剂生成异烟酸并放出N2。

COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2稳定性：光、重金属、pH、温度，分解出肼。螯合物：铜、铁、锌等形成有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH2第二十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期五CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2异烟酸N-乙酰异烟肼NOHNNCH3C COOHNOHNNCH2CH2COOHC COOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHN

CH3O乙酰肼NHHN

CH3O双乙酰肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自由基异烟肼的合成异烟肼的代谢第二十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期五*盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOH CH3

2HCl

H

NOHH与Mg2+结合,干扰细菌DNA合成 两相同手性碳,三个旋光异构体 右旋活性大于左旋体(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐

溶解度：易溶于水。络合物：其NaOH液与CuSO4反应,(深蓝络合物),鉴别。N O

NOCuC2H5C2H5HH第二十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期五CH3链酶胍NHCH3

O HO O

O O HOOHC

NHNHCNH2

OH NHCNH2

OH NH

HO HO HON-甲基葡萄糖胺

链酶糖链酶双糖胺二、抗生素类抗结核病药

硫酸链霉素(StreptomycinSulfate)第二十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期五*利福平(Rifampicin)CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3

CH3O O O CH3NH NCH3

NNCH3又名甲哌利福霉素 大环内酰胺类 遇光变质 水液易氧化降低活性 遇HNO2氧化 暗红色酮类

1,4-萘二酚易氧化成醌(碱性更甚)两性。水溶液呈弱酸性醛缩氨酸性中易水解第二十六页，共四十一页，编辑于2023年，星期五

OHOOHOHOOOHΔ利福喷汀

CH3CH3

HOCH3

CH3CH3COO CH3CH3

CH3O ONH NCH3

NN抗结核杆菌作用比利福平强第二十七页，共四十一页，编辑于2023年，星期五异喹啉类Δ盐酸小檗碱又名氯化小檗碱、盐酸黄连素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗菌药OCH3N季铵碱式(最稳定)、醇式、醛式

O OCH3OOOCH3O

HN CHOOCH3OO

NOCH3OH

OHOCH3O

OOHH谷维素第二十八页，共四十一页，编辑于2023年，星期五2HClCH3合成抗结核病药Δ对氨基水杨酸钠

ONa OH 2H2ONH2O*异烟肼雷米封

O NH2

N NH光,重金属,pH,温度,分解出肼与铜离子等形成有色螯合物酸性遇氧化剂成异烟酸并放N2*盐酸乙胺丁醇CH3

OH

HH

RNCH3

NRHH

OH两手性碳,三旋光异构体,右旋>左旋体N

O OClH2O季铵碱式醇式醛式CH3O OCH3其他抗菌药Δ盐酸小檗碱

*利福平CH3CH3

HO CH3CH3COOOHO OHOH CH3CH3

CH3O O OOH O CH3NH NCH3

NN抗生素类抗结核病药Δ利福喷汀CH3CH3

OHOOHOH OH O

HO CH3CH3COO CH3CH3 CH3O O O CH3NH NCH3NN第二十九页，共四十一页，编辑于2023年，星期五

第三节合成抗真菌药SyntheticAntifungalAgents*氟康唑(三唑类)OHFCCH2N FNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三一、唑类抗真菌药

结构特点:中心碳原子,唑环和卤代苯环唑-1-基)-2-丙醇广谱抗真菌药氮唑类非氮唑类第三十页，共四十一页，编辑于2023年，星期五Δ克霉唑(咪唑类)CN NClNNCl

OClCl

皮肤,粘膜,阴道念珠菌感染Δ咪康唑(咪唑类)

深部真菌感染

Cl二苯基-(2-氯苯基)-1-咪唑基甲烷Δ酮康唑(咪唑类)OONNClClONNOCH3广谱抗真菌药第一个口服有效的抗真菌药

O ONN NΟNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑(三唑类)第三十一页，共四十一页，编辑于2023年，星期五CH3NCH3

CH3

CH3特比萘芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-

炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶广谱

N二、非唑类抗真菌药(NonazoleAntifungalAgents)

ONNΟNNNNOH3COHCH3FFPosaconazole SCH56592N第三十二页，共四十一页，编辑于2023年，星期五*氟康唑:广谱OHCCH2N

FNCH2NNNN

第五节抗真菌药二、唑类抗真菌药(中心碳原子+唑环+卤代苯环)Δ克霉唑:念珠菌NCl

FΔ硝酸咪康唑:深部真菌ClONNClClCl

NΔ酮康唑:广谱,降睾酮，前列腺癌ONN

ClOClONNCH3

OO特比萘芬:广谱第一个口服有效的咪唑类抗真菌药第三十三页，共四十一页，编辑于2023年，星期五齐多夫定(Zidovudine)逆转录酶(RT)抑制剂3’-叠氮基-2’,3’-双脱氧胸腺嘧啶核苷FDA批准的第一个抗艾滋病药物OHOCH2N3NHNCH3O

第四节抗病毒药物(Anti-viralAgents)抗病毒药通过影响病毒复制的某个环节而起抗病毒作用

NH2HCl抑制病毒进入宿主细胞抑制病毒早期复制抑制病毒基因的脱壳阻断病毒核酸进入宿主细胞

O

一、金刚烷胺类(Amantadine)

盐酸金刚烷胺

金刚烷-1-胺盐酸盐

仅用于亚洲型流感的预防二、核苷及其类似物对能引起艾滋病病毒和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用第三十四页，共四十一页，编辑于2023年，星期五AcOH2CN*利巴韦林(Ribavirin)(非开环核苷类) 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮 唑-3-羧酰胺广谱抗病毒药N

OCH3OC N O AcOOAcMeOH/NH3OHOHHOH2CNN

NO

H

OH2NC

NNHOOAcAcOH2C + AcOOAc

合成

OCH3OC NNNOHOH

O NO

H2NHOCH2第三十五页，共四十一页，编辑于2023年，星期五XMP磷酸鸟苷RTPRDP作用机理

单磷酸次黄嘌 呤核苷脱氢酶

RNA聚合酶GTPRNAPP-mRNA鸟嘌呤转移酶

GPP-mRNA

mRNA-鸟嘌呤

N7-甲基转移酶Capped病毒mRNA单磷酸次黄嘌呤核苷

R