邴飞虹《抗炎免疫药物的进展》

抗炎免疫药物的研究进展邴飞虹

依据抗炎免疫药理学的新观点,综述了非甾体类抗炎免疫药、甾体类抗炎免疫药和疾病调修药的药理作用、临床应用及研究进展

既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割

由此提出抗炎免疫药理学的新观点。根据这一观点把抗炎免疫药物重新划分为:非甾体类抗炎免疫药(Non-steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,NSAIDs)、甾体类抗炎免疫药(Steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,SAIDs)和疾病调修药(Diseasemodifyingdrugs,DMDs)1NSAIDs的研究进展NSAIDs的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。迄今为止仍是全球使用最多的药物之一。传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。作用机制为抑制前列腺素(PG)合成。因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用

PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用。生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。因此NSAIDs在应用中难免出现治标不治本,不良反应多的弊端。目前研究的NSAIDs以不抑制PG合成,而主要影响PG致炎作用为目标。PG还是环氧酶(COX)的主要代谢产物

当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性相应增加,导致其代谢产物白三烯增加,而后者也是一类重要的炎症介质,与PG有协同作用。理想的NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。现已进入临床试验阶段的此类药物有替尼达喜(tenidap),苯恶洛酚等

鉴于疗效相近的NSAIDs常常具有不同的副作用,而对乙酰氨基酚有解热镇痛作用,却无抗炎作用。经过基础与临床的大量实验,最终发现COX的重要亚型COX-2在药物作用的特性及炎症产生过程中起着重要作用

COX-2一般很少在正常组织表达,这是因为内源性皮质激素对其发挥着抑制效应。当炎症发生时,COX-2在炎症组织中高度表达,而且表达水平与炎症程度密切相关,有学者提出COX-2属于诱导性表达,因此也称诱生性环氧酶。大量COX-2选择性抑制剂由此不断推出(如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚烯类、环戊烯类等)COX1和COX2的特性比较COX1COX2生成

存在于正常组织经细胞诱导，存在于受损伤组织

功能催化合成PGE2、PGI2有稳定和保护细胞的作用催化合成PGE2、PGI2是原炎性，具有强烈的致炎、致痛作用

FDA批准的第一个COX-2特异性抑制剂是三环类化合物塞来昔布(celecoxib),该药于1998年上市。随之而来的是罗非昔布等“昔布类”(coxibs)药物的不断涌现。但临床应用实践证明该类药物疗效并不比传统NSAIDs乐观,同时仍具许多不良反应(ADR)

普遍认为COX-2特异性抑制剂比萘普生、双氯酚酸好,但不比尼美舒利和布洛芬等传统NSAIDs好。COX-2特异抑制剂的利与弊提示体内参与炎症与免疫反应的COX系列还可能存在更多亚型。另一类NSAIDs是一氧化氮释放型NSAIDs。这类药物是基于一氧化氮(NO)药理学研究的基础,根据拼合原理发展起来

硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传统NSAIDs结合,进入体内后释放出NO和NSAIDs。其中NSAIDs可在体内通过抑制COX活性发挥抗炎作用,而NO通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量促进黏液分泌,减少自由基产生等,在胃肠道起到PG相同的胃肠黏膜保护作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道ADR

例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等都显示良好的抗炎作用。无论小剂量短期给药还是连续给药,这些NO释放型衍生物都能有效降低胃肠道副作用,甚至对用药前已存在的溃疡也有一定愈合作用研究铸表明,NS世AI积Ds的临细床应月用也仙在拓化展。冶除具子有良侨好抗建炎、嫂解热立和镇君痛作权用,用于弹各种锡炎性医疾病乔如类点风湿堪性关趣节炎至、软获组织刺风湿旬症、谁骨关添节炎视以外,还发沿现该钳类药触物对狐肿瘤燥、阿副尔茨面海默故病、货血栓羞性疾擦病等潜疗效暖显著帖。随拍着研挑究的屑不断窝深入,C睡OX另-2特异起性抑药制剂薯和NO释放刺型NS既AI圣Ds是未为来NS瞒AI窄Ds类的漂主要予代表讲药物2SA艰ID置sSA励ID司s具有脏强大当的抗毁炎作晓用和石一定偏的免膨疫抑逆制作剖用。逗它能枪阻止仓炎症陪细胞洁向炎结症部斤位集瓦中、站抑制票炎性县因子杨释放,抑制舍淋巴条细胞疮的增秩殖与且分化态。由晴于SA钳ID易s严重乱的不再良反宫应,临床殖一般伪不用肺于轻斜症的乓炎症胖免疫销性疾肆病的碍常规赛治疗,但是催治疗堆严重会的炎床症免伪疫性鸟疾病(如多姨发性压肌炎毛、皮忘肌炎糠、系联统性失红斑胞狼疮灵、危叫重感办染、膨病情但急剧桶恶化冈、急椅症危旗象)的首梯选药碰物近年选国内仇外学盏者对裕采用大低剂旅量糖悬皮质栽激素长治疗牺风湿透性关蛾节炎(R橡A)的安疤全性走给予火重新仿评价,发现杯低剂加量糖令皮质夸激素糠治疗RA时很少引起茎严重AD烂R(如骨瞧质疏摘松),而SA判RS治疗捧中,大剂唉量超殃常规腾剂量活使用够糖皮渐质激尿素可肝能会想带来虽较严痕重AD朴R的事静实,均说翻明适槐量应旺用SA纪ID帮s对降鼻低AD女R的积束极意渡义近有刷采用作糖皮折质激岭素“阴脉冲欺”疗策法(p底ul展se撞dco壁rt迷ic独os雄te统re旬id贤s)治疗RA患者,虽疗音效不君尽统萝一,但无赢明显皆药物AD什R,对骨股代谢牌只有施短暂期的抑属制,不会沉引起规骨质顶疏松师。所娘以有宗学者购建议肺这种托“脉协冲”洗疗法快可用蚂于严书重RA病情呢加剧哗或新娃的SA谊ID种s应用秤之前（用小丧剂量脉冲心疗法，即题每周1次，词第一水周2．5—泳5毫克县，以胶后每叫周增配加2．5毫克牙，至脊每周10尘—1日5毫克蚁。齐）小剂主量SA骑ID凶s不仅蚂具有那免疫刮抑制着作用,还有亏免疫园调节吗作用纠。临疼床上碧联合添应用尤生理仍剂量SA阅ID夏s和其掩他药祥物,可以港提高样内源之性防菌御机广制,既能飞发挥乡丰抗炎跌作用,还能蒸抵抗昂细胞洞自身振免疫灰反应,这是酷治疗RA的一尿种切段实可卫行的方方法SA绸ID影s治疗RA的适寇应证凯可能使有:①抗炎:若应虎用NS厕AI除D不能催缓解RA的疼替痛、哗晨僵石、疲仓劳等如症状,或患咸者对NS笔AI洲D不能附耐受,可以诱考虑损应用少低剂惊量SA坑ID总s(如泼娃尼松);仇②介导肢疾病治调修押药作铸用:开始爆治疗RA时采潜用短姑期大阁剂量SA付ID触s,减量个后配蜡合应塌用DM沈Ds;③特殊飘适应书证:SA弟ID蜻s是孕采期和南哺乳肌期RA最安扮全的困抗炎喜药。钱有轻问度肾匹衰、搂老年创人、详胃肠纷病患具者,使用勉小剂懂量SA惧ID得s比NS用AI为Ds好;④背RA的特饿殊类呀型,如风锣湿性都关节惩炎/风湿锅性肌栗痛重庭叠综削合征一些棵用于纠治疗离炎症蹈免疫爸性疾眠病的霉外用例剂型政相继戚被开冰发。层如泼舌尼松缘瑞尼酸泰酯局瘦部外不用治革疗类般风湿罪炎疗厌效较幼好,且AD捕R很少仅发生砖。局滨部用日药无屡或少期有全绘身用粗药的爱严重AD朗R,因此搁开发生外用遍剂型疲仍是亏今后SA单ID允s发展慰的方彻向之遇一3DM统Ds研究伯进展疾病范调修第药(DM罚Ds)包括造免疫会抑制抛药、特免疫隶增强马药和荡免疫拐调节培药三硬种。牵环孢切素A的发够现使志得免作疫抑畅制药升进入判了新快阶段伴。早半期免马疫抑竭制药索临床康多用沈于抗乌肿瘤,主要佩是利歪用此这类药事物能鼓够抑万制生渐长旺借盛的员细胞,也包科括免弊疫细唇胞。熄选择忆性不还高环孢细素A对T淋巴免细胞编依赖残性免端疫反访应有比选择球性抑恨制作异用,可用深于抑微制器挡官移旗植后臂的排任斥反低应,同时时也能辽用于宽炎症县免疫龟性疾云病如RA县,原发波性肾铲小球崖疾病劣和支绒气管烛哮喘窃。另手一种汗从链妈霉菌腔发酵苹物提榴取出臂来的气活性气成分酬他罗显利姆(F耐K5院06洋),其免定疫抑乒制作炕用强黄度是物环孢篇素A的10值~1谈00倍与FK累50字6结构螺相似寒的雷宴帕霉河素在攻体内前外均施具有花抗免滑疫活荡性。怕最近假发现然某些急广谱齿抗生气素,如四培环素岩和小得诺霉师素也阳有抗慌炎和乓免疫拆调节弄作用,对类苹风湿悉有一牧定疗安效,可能压会有索新的戏应用引前景免疫攻增强唱药可挨通过珍不同伸途径敲增强对机体捡免疫促功能续。如少胞肽(ro们mu协ri录de)是一死种比戒胞壁渠酰二竭肽具物有更轿强免做疫活鸽性的眉免疫引增强祸药。未可以梳激活袜巨噬反细胞圣诱导纷单核谱因子,刺激乎造血谢活性,使外茅周血堂白细看胞和升血小巧板增惧高,还能计刺激骄补体猫生成,发挥伸非特猜异性宗抗感在染作郊用临床队用于小恢复叠一种裁结构帜类似鼻左旋滚咪唑线的ti苹lo扫mi乌so刻le,能促糕进淋猪巴细给胞恢锋复和岔增殖,提高IL鄙-2腿,I像NF的产掠生,可适恢用于康治疗RA免疫页调节卡药具各有抗粮炎和慎双向唯免疫泼调节坦作用际。除仇一些教已上昆市的竹免疫虽球蛋疑白外,值得沙注意伟的是嗓许多呜中草开药具坟有抗携炎和抚免疫药调节铃作用伏。这验些药箱物的站主要似成分挪包括逗多糖彩、苷孤类和厦生物京碱等衰。多车糖类绣药物氧如黄怖芪多蕉糖、重人参妇多糖对、枸须杞多蒜糖、铁灵芝销多糖芦、银羞耳多泉糖、读香菇谷多糖础、猪位苓多宴糖和蛇云芝倚多糖特等,均有管良好紫的免挑疫调多节作悼用与化臭疗药于物配守合使葡用可戏增加蹲抗肿定瘤效欲果,并能蜡部分喷对抗米化疗茶药物牙对正视常淋骡巴细朵胞增挑殖的藏抑制薯作用,因此觉可用亩于一防些免杏疫功饭能低酿下或皂肿瘤早的辅摇助治衬疗。渣苷类雪药物久如白但芍总鼻苷、讨人参纳总苷绒、黄遭芪甲泉苷、要雷公佣藤多铅苷、贞三七遭总皂场苷,也能微发挥贪抗炎窜和免疯疫调肠节作术用,特别骂是白冻芍总舟苷对RA有显常著疗净效,已获塘国家具新药掘证书泻并进训入临能床使秘用生物稼碱类范药物困包括中苦豆葬碱川生乌总火碱槐凯果碱惊雷公貌藤新业碱,表现丛抗炎甜和免闷疫抑阀制作极用。掏虽目析前上扰市品开种较昨少,但进瞎入临挤床研遭究的壁为数无不少,相信芦会是也一类谷有前且途的卖植物础来源DM少Ds抗炎迅免疫梯药理静实验风方法夏学的杜某些陕进展抗炎获免疫榆药理嘉学是烂药理辩学一舞门新额的分酱支学党科,其主龄要研画究的振目的设是探妈讨抗递炎免给疫药联物的愤作用,作用念机制状及作狸用的刷规律沿性,寻找格防治宫炎症年免疫究功能叠紊乱堵性疾恳病的船有效纪药物,从而义有助蒙于揭驼示炎暂症免佣疫功肯能紊谷乱性村疾病鞠的病衔因和断病理章机制随着阳免疫慕学、哲分子缩慧生物将学、咳病理驼学等者相关宜学科债的迅直速发磨展,抗炎丸免疫耽药理宽学领桐域的匠研究假十分枯活跃,涉及顶面很帅广,研究剥内容葵越来沙越丰耽富,而多膝学科或的相逃互渗脏透,使抗便炎免娱疫药秆理实许验方愚法学贩有了宫较大您的进题展,这无梯疑对士抗炎践免疫王药理喉学的千发展摔起了扯积极转的推仔动作器用从整乓体动绞物模生型和逆细胞删分子期水平摄两个挪方面,就近声年来稻该领习域的歼实验衣方法扣学中军的某棕些主甘要进妇展1关节筒炎动湿物模抚型大鼠停佐剂路性关冈节炎(a基dj冒uv有an枯t等ar信th景ri绩ti洗s)模型惰是一倡种T细胞鹅介导帮的自孝身免妹疫性粘疾病索模型,是研缘瑞究抗撤炎免同疫药话物及屯治疗恰人类宗风湿垮性关极节炎怨药物缓的理窗想的弱动物烈模型,已普氏遍受送到人双们的纤重视实验挪提示,A键A免疫吸反应好高峰墙期脊宫髓背余角及狭背根东神经睬节P物质(s盖ub喊st躬an切ce原P鄙,饲SP混)含量爽增多,耗竭誓脊髓兼背角SP肥,细胞缓免疫要功能爪更为赛亢进,A更A病情丈加重,人为任增加叫脊髓绳背角SP含量,A芬A大鼠手免疫怎水平冻降低颤。推瞒测AA大鼠槽免疫位反应栏的同疯时也秤刺激灿了含SP的感缎觉神桨经末种梢,使脊唯髓背蛋角SP含量们增多,通过存未知济通路智向高先级中絮枢神锋经传怒递信喉息,整合秤后产反生某妙种反固馈抑符制,作用猪于免纹疫系旁统,使之垫不致追于反耍应过添强,而起沸到一遵定的拼自身法保护骑作用提示凉免疫您调节通肽SP邻,特别纪是脊粥髓背便角SP参与AA鼠免答疫系和统的贞调节呀。为钳从神胡经免游疫调塑节探蹲讨AA以及烘多种爷自身牌免疫有性疾常病的半发病奥机理,开发译新型奶抗炎谱免疫暖药物斯提供木了新加思路Ⅱ型胶左原关姿节炎(c续ol馒la喝ge俩nty萝pe来Ⅱi酷nd理uc浑edar变th被ri肝ti挪s,旺C赔ⅡA匀)是Tr睛en幸th逃am等19四77年首堵次建束立的疏实验岁性关况节炎侨模型库。19替80年代启至90年代残初期,国外夹大量饭重复,并在辈临床登表现界、病换理组词织学县和免烈疫学兵等方男面进倦行了路广泛汪深入静的研透究使龄其不四断成纠熟和课完善鸡、铁小牛规、大矛鼠的Ⅱ型胶闯原均你能引趴起关怪节炎牵。一龄般可乌在啮浆齿类影动物掏和灵岔长类架动物搅中产异生。峡本所命先后蔑用小顺鼠、匪大鼠晋成功茧地建粱立了CⅡ迟A模型妄。CⅡ奥A与AA有许吨多相房诚似之救处,但在画免疫聋指标绕上也码有不形同CⅡ暗A的免形疫功须能变迹化兼由有体甚液免洒疫和崭细胞睁免疫,动物腊体内翅存在誓针对跨自身CⅡ的高舌滴度Ig毅G抗体,这些讲特性耳更接隐近人炮的类录风湿喊性关傍节炎,因治夺此是伞筛选井和研鹿究治使疗类披风湿咏性关晓节炎蓬药物义的理熄想模虑型,为今呼后研郑究人书类与挪自身勤免疫麻有关卸的疾卸病提天供了通一个雾极有树价值暴的实率验模问型2系统志性红动斑狼产疮动妇物模钱型系统盖性红敞斑狼煎疮(S覆LE价)是一朽种病闸因未绵明,累及约多个洁系统,病程袜迁延牧反复东的自稍身免招疫性赞疾病勒。多盐年来,理想堂的动否物模骨型的侍缺乏僻一直汽是影告响SL唱E研究扁的主苹要原疤因。听自六冷十年扭代起,国内妙外学挡者逐纷渐建额立一往系列SL箱E病理删模型,包括催自发扶性和疗实验滥性两天类(1期)自发墓性模纸型:主要翠包括摊三种屿品系裁小鼠:NZ谣B/够NZ腊WF熊1(捕B/危W)、MR艳L/孙MP垃-lp醉r(耽MR乳L-遵lp套r)和BX这SB。NZ插B/惯NZ恩WF炭1小鼠枕是NZ锤B与NZ太W小鼠燥的杂惧交子片代,可自送发性鞭出现菌免疫移异常,主要裳表现丈为,T、B细胞蠢的过炎早发答育与依成熟,B细胞寺多克退隆激蜘活,抗核查抗体沸出现竭及免撑疫复狠合物旋性肾遇炎MR可L-Lp傻r小鼠蛋的基奸因组博合75印%来自LG般,1根3%来自AK滚R,净12泪%为C3托H,瘦0.若3%为C5挑7B灵L/俱6,腿H-妇2单倍决型为H-坝2K。该博鼠能盖自发锤性形茄成免逼疫复鱼合物必性肾习炎,血清克中有证大量陡的抗助核抗鞋体,淋巴促组织再高度法增生BX蜜SB小鼠盆是(C各57稀BL禽/6砍JX轰SB搁/b歉Le钟)F杜1,其H-插2单倍痕型为H-蜻2b网,可出尖现T、B细胞猫异常锻增生,胸腺叼萎缩,亦可夏产生获大量恭自身上抗体矛及免右疫复开合性泼肾炎,后期友可并眯发严苦重关害节炎渣。这黄些小锯鼠的佛共同复特征猫是自例发性歇出现需一些邻类似溉于人SL菌E的症科状及脖免疫棒学异也常,T细胞掩亚群的在免帜疫功适能紊尚乱中等起重厦要作姻用。热但这四些模响型发停病较亭晚、钉周期甘长,不易厚控制切实验颗过程(2炮)实验绩诱导SL沸E动物火模型:主要跨包括难同种娱异体销淋巴慢细胞妥诱导合的小辆鼠SL惹E模型,空肠因弯曲靠菌诱蔬导的宪小鼠SL洁E模型妙、pr思is径te咽rn瓜e诱导这小鼠SL狐E模型吩以及居肽类宽及人陪抗DN兆A独特漠抗体妥诱导钓的SL叮E模型巩。这揉些模选型共裹同的丈特点编是:自身虚抗体鹿出现饼较早,一般房诚在再档次免很疫1~撞4周内,1~蛾2月内这基本吨出现协免疫菜复合睡物性储肾炎劳等多么器官脉慢性体炎症征表现,实验赶方法已相对楼简单,而各介模型丸各有督特色尽管熔上述缎模型欧与人沈类SL挽E还存押在不辩少差答距,但多逮种模辆型相止互结抓合,为从真不同圾侧面椅研究SL赵E的病抖理机浅制提少供新黎途径食。分刊别采梅用空订肠弯钻曲菌CJ泳-S染13稀1和Pr丘is宪ta户ne成功捉地建危立SL冒E小鼠纹模型,并初脖步探资讨了芒免疫臣调节嗽药白剪芍总挖甙和剩褪黑蝇素对SL返E小鼠创的双陕向免荡疫调妥节作塘用3免疫犬性肝才损伤货模型对肝估脏疾械病的甘病理孕过程胀仍缺孝乏足趟够的幻玉认识壳。但恨肝内沾免疫莫反应贤已被牲公认除为造词成肝性损伤袍的重陕要机役制之哈一。针朱凡浪凡采饺用刀卡豆蛋旺白A(镰Co绩nA)和2'躲-去氧顺鸟苷蜘改变夜小鼠扛免疫钥状态,再用活同系点小鼠宅肝细滔胞膜挂特异暮性脂贡蛋白(L异SP旷)免疫刺小鼠,诱导撞小鼠颜自身席免疫傻性肝思炎模昼型采用煌异品俭系小真鼠LS毕P并在刑免疫LS捕P的同挣时辅糟以弗凝氏完遵全佐痰剂(F棉CA梯),使血勿清谷丙敏转氨补酶SG悉PT和LS站P抗体献滴度布显著胀升高地。近急年来,先后墓建立曲了用听异种着血清,包括虚猪、纸牛、妙马血叮清,异体茎蛋白,包括写猪白选蛋白佳、血班清球按蛋白险、人绍丙种弯球蛋涉白、农人血抹白蛋怎白,卡介姨苗BC蓄G+居LP卫S注射胸制作撕免疫溪肝纤艳维化捏病理驼模型采用首短小恋棒状倚杆菌+L售PS序贯匹静脉锁注射随建立级免疫短性肝括损伤,该模咬型发另病快,血SG可PT在造推模后16误-1假8难h达高告峰水脑平,并伴勉肝脾跑明显筛肿大,血浆NO水平冈升高增和脾孕细胞预致分支裂素径反应京明显咳下降送的特越点为模勒拟临往床肝概炎的何细胞体免疫科病理茅过程,采用1%2,汁4,骂6-瞒三硝铜基苯佛基Pi跟cr务ylch汇lo分ri妻el赌e(婆Pc欺l)乙醇初溶液夺腹部肠涂药组致敏,再用0.方2%厦~0消.5删%Pc凭l的橄名榄油搏溶液典肝穿旬刺攻膀击,1散8h后模挪型组晓血清尸转氨谊酶显仙著上测升,肝组叶织坏抄死,炎性包细胞置浸润,甚至忠浸及欣整个赚肝脏上述榆模型芹的建兼立,为肝绢损伤只的机呀制及宋药效礼评价沿开辟究了新挎的途加径,但仍即与病互毒性肤肝炎林免疫尺损伤怪所致纤的纤探维化扮模型貌有相随当大捆的差惠异。济寻找蜂新的冒、在因免疫网及病诞理学帝等方牧面相辰比更王接近庙临床污肝炎部的动罪物模导型仍素是今吴后人点们努翻力的湾方向艾滋绢病(A男ID泉S)是20世纪配人类晕的头哥号病国魔。饮寻找争合适战的动帝物模怜型一佩直是AI虎DS研究裂的重造大难户题之获一。腥理想花的AI尝DS动物铃模型辣应是:能感导染HI旋V;动物架体型迎小;遗传减、免冒疫、竖代谢哗特性险较清疾楚;靶细里胞应堪该是CD雀4+淋巴杯细胞网和巨邪噬细泄胞为留主靶器飘官应敞包括卖血清漆、淋胃巴组套织和诱脑,传染林方式捧应类污似HI未V,发病茂症状务与人AI烂DS相似何。但宋至今急尚未糟发现咐理想脉的动梁物模历型。隐近年速来,有关宝艾滋乘病动户物模玻型的搂研究队取得崭了一握些进改展。真常用左的评妨价艾班滋病版治疗罚药物污的鼠慎模型使主要川有(1确)鼠白血血病廊病毒棵模型鼠白蠢血病竹病毒(Mu息ri先nele宽uk仪er摸ni游avi私ru逐s,而MU背LV)属于叹反转父录病毫毒,接种婚于敏主感鼠诱后可摸以导阅致脾畅淋巴药结增骨大,免疫敌抑制殿和机零会性顾感染很等症醋状,称为鼠艾招滋病(MA病ID么s)。该后模型午也被迹用于腊研究蚁和评羞价AI首DS的治加疗药救物以辞及免聋疫调划节剂(2荷)嵌合宵鼠模晨型利用蚊严重织联合纺免疫舞缺陷场小鼠(S球CI降D)缺乏朴功能系性T、B细胞,而不浙发生复异体冤移植惠排斥姐反应寺的特坊性,将胚西胎组虑织或欧末梢映血细厉胞移比植给SC镜ID图,从而腰建立奸嵌合睁型鼠条模型肆。其拢特点抹是对恼多种安病人田血液羞中HI感V-妙1分离承株和杏实验岂室HI欢V-扩1株敏粗感MA携ID掩s模型育具有牢易建炉立、炎重复钞性好叙、安饿全周烛期短,不需蚊特殊喘实验,不造狗成生顾物灾挡害等掌特点,作为米筛选矮抗反雀转录穗病毒抄药物抄和免书疫调尝节剂咱的模兼型具海有明恳显的指优势,但MU须LV虽携奸带反忌转录脚病毒谷所具柱有ga团g、po陷l、en滚v等共登同基念因,没有HI限V-碗1所特虹有的ne秘f等调容节基鄙因MU顿LV启/MA雹ID胃s系统何只能桐用于盟评价洁那些嚼作用宜于反追转录须病毒进共同池基因梁的药诞物。土而SC华ID磁/H楼IV场-1模型依系统树尚处转于建善立时完期,操作木复杂装、病姥毒在跪体内鸡复制手过程悄和病线理生缠理变桐化尚茂不清存楚,它是HI狸V-熊1感染亦的小睬动物侍模型,具有MU逗LV灰/MA乎ID警s系统状不可受比拟银的优退势,是一枝种很善有希浴望的服小动布物模插型5早老黄性痴崖呆早老衰性痴肝呆(A芦lz验he拳im锯er'sdi适se鸦as涌e,迁AD)是一爆种与愤年龄自相关循的、孩进行溪性神旨经退贯化而盒导致盯痴呆绕的疾枕病。录流行摸病学片研究汤发现,使用覆抗炎坡药物把的人效群AD发病碰率,症状粘及持钳续时脾间均缴明显借低于丧、轻伤于对欠照人促群炎症晒免疫福机制直在AD的发失生发捏展中网起重贸要作歉用。运尤其普是通榴过中脂枢小叠胶质蚊细胞岂的激答活,释放IL雀-1及IL兽-6等炎吸症细屠胞因都子,促进防脑内舟淀粉愉样前善体蛋同白(am洲yl诸oi治dpr珠ec鸣ur稀so跟rpe学pt雪id挠e,孟AP幻玉P)变为凉淀粉恩样蛋冻白β(挽am弦yl嚼oi煮dβ-p不ep江ti残de耕)及老浓年斑(s耽en初il硬epl杜aq稿ue吹s,疾SP挂S)的形誉成,使神横经纤禾维缠预结,突触术减少沿和神祖经元沟丧失鉴。此者外,细胞藏凋亡录、氧府化应掩激、ta忘u过度跨磷酸酬化等融均可案能是AD的发向病机电制对AD发病照机理伟尚缺倍乏根百本的偏了解,因此国尚缺感乏真逝正的AD模型胀。目牛前常缴采用盖的主黎要有:1)研Al员Cl摊3灌胃,建立斯大鼠耳老年占性痴统呆模滑型,主要网病理血变化熊为在吹痴呆葛大鼠破背海票马结钩构各津部位葵可见熔较多堂的β-越AP样免歇疫反译应神薪经元成和较欺强β-岁AP舟P表达2)毁损Wi爱st倾ar大鼠宋迈内痕特基历底核(n指uc骨le悔usba姻sa菌li响sofMe不yn涝er涌t,nb偿M)建立AD动物傅模型,其表絮现为祖记忆象力下像降,乙酰丹胆碱柏酯酶(A眯ch碎E床)锐减,β波-A榨P和ta法u蛋白物样免海疫神钓经元蛾增加判、变辈性、察坏死它细胞拴形成,并有悄人AD相似唇的老芳年斑3)采用隶海马术内微浇量注判射β-罚AP多肽辨诱发AD模型,注射诸一周,学习怎记忆亭发生危改变,出现稠大量侵胶质嚷细胞组反应,神经令原轴交突退疗化。萌此外,还有进鹅育欧覃氨罢酸基盈底前谦脑注酷射致锦胆碱敏能损涨伤大紧鼠,双侧野颈总即脉永盈久性拌结扎暂致脑枝缺血谦大鼠串和D-半乳莫糖皮虚下注茫射后袭自由警基增蓄多致袍脑老蔬化小尿鼠等19娃95年以染来,发达匪国家修已用扫基因线技术袖培育它出早满老性旨痴呆殃动物乱模型,国内黄已有奏单位遮引进砖日本嘴快速药老化地小鼠(Se碍ne详nc姻en命ceac逃ce坐le织ra监te薪dmo陡us嘉e,圈SA膛M)模型,但上慢述模舞型并揭不具升备AD的全锤部特驶征,具有悉一定市局限秋性。阿因此,采用户不同映模型,多方怪面着京手,仍是册研究石该类震药物平的主曲要途盛径6移植贤免疫同种板异体粥器官铃移植泻能导孟致受铜体动舅物产形生排积异反呜应。屿这种守反应把能被清免疫肚抑制致剂抑眨制或际延缓,在动宰物实虏验中,多种躲器官本可以普进行忧异体妨移植,如皮荐肤片慨、肾项、心紫脏、范小肠家、肝呆等,可通慕过免价疫抑亏制对突排异邮反应麻的抑摘制程船度来拍评价延免疫摩抑制茧性药状物通过老用药敬组和皂对照拜组的待排异窄时间他平均逐值来帐评价屠免疫敞抑制磨的作留用强讽度.随着营我国法器官典移植辫外科跟学的暴发展,器官痒移植挪手术承在我粒国较萄大医说院已叛相当脉普及夕。相册对来返说,移植限免疫镇的动踩物模膏型研困究相江对滞沿后,研究揪开发染免疫月抑制之药物从对移具植免重疫动蕉物模宴型的愉影响福相对张较少开展帜药物扮对器衫官移专植免舍疫动袖物模农型机沿理的装研究,对提梨高我对国移呢植外感科医货生的体临床题用药愿水平,发展羊我国穴自已俩的免旦疫抑危制药射物,尤其丙从中素草药枯中开睁发新炸型的亭免疫爆抑制孟具有痒重要迅的理美论和设现实丢意义7神经六免疫绒功能条紊乱分疾病恼的动推物模樱型神经眠系统棍部分泛疾病叮的发秘病机诞制和点免疫转功能婚紊乱卖有关吊。已野明确康中枢达神经兼脱髓危鞘引滚起多状发性央硬化(m蛾ul饮ti尸pl惠esc共le薯ro摄si惠s,膨MS)及周价围神遣经脱羞髓鞘炸病格翼林-巴利指综合侵症(G泪BS膀)等疾保病与医免疫标功能挎有关MS是以虹碱性以髓鞘赤蛋白(m忌ye间li轮n初ba错si腊cpr榴ot瓶ei番n,除MB汪P)为自躁身抗启原,G雅BP则以度周围历神经准髓鞘扩中P2蛋白牙为重玻要的泥抗原实验孝性变门态反廉应性嚼脑脊照髓膜铜炎和猴实验界性变滥态反月应性寺神经唱炎模蒜型是浩人们歇研究泡神经尘免疫侮性疾垄病的窑常用捕模型(1泼)实验妹性变槽态反菊应性鸟脑脊出髓膜钟炎(E柄AE宅)是研衔究MS的理屿想动奇物模瓶型。聋其发测病机蒙理,临床穗体征减及病诊理组毅织改漏变和MS相似,因此轰被广撑泛用赴于研价究MS的发进病机健理和债药物田治疗孕作用结的研俘究,而且脱近年缘瑞来有拍重要记的突样破MS是一挑中枢稠神经坡系统雹的自埋身免催疫性杠疾病,是体资内CD脉4细胞岔对自弹身抗挂原一熄种免尤疫反报应,主要犯的自证身抗料原包险括MB杀P或MB弱P的多续肽片旬段、耍含脂雄蛋白(pr哲ot语ei胳nl满ip犬id虾pr属ot扔ei蜂n,扔PL泽P)等在锋动物赤小鼠婆、大爹鼠及愤豚鼠廊均能营诱发倘成功采用志牛MB租P致敏SJ障L小鼠双建立笼实验冈性变篇态反丹应性聋脑脊伐髓模剂型,分离EA卷E发病者动物是外周池血对CD仰4特异搜的T淋巴疫细胞,用此调种细读胞静链脉注目入同但种健槽康小期鼠,可建挨立被笔动转记移EA锹E模型事。该津模型果可以熄更直瓣接地翻用于窗研究EA哄E和MS的发月病机框理,及药搭物预姐防和哄治疗呀机理乳的研萍究(2窜)实验鬼性变寺态反躺应性颜神经标炎模披型(E朽AN悔)采用淡牛MB欲P躬P2蛋白妈加弗亭氏不鞠完全笛佐剂,多点铲基础签免疫7骗d后,同剂央量加至强免弹疫一其次,一周纺后动伴物发毁病。僚主要当动物街为Le省wi收s大鼠聋或兔闯。其艳主要造表现快为:精神迅萎靡延、体冶重下集降,先出纵现双摆下肢收无力,逐渐只加重诞到瘫败痪,随之茶发展脑到四降肢瘫差痪、傅四肢举针刺印反应阻减退忠。此鼻种动饿物模余型的吓发病撇机理肉、临反床体外征及唤组织木病理饭与人铸类格役林巴捷利综衡合征(G声BS著)相似,因此,E忆AN作为GB铺S的动陕物模情型已祸被国仆际所待公认寇并广共为应丽用8粘膜尝耐受无实验俱研究裙方法粘膜休耐受(M岭T)是指蜜粘膜良通过丑口服罩或鼻盛腔吸壶入等掩途径誓接触室蛋白尝质抗宴原后,再用剥此种俊蛋白寨进行间粘膜驾外免复疫,引起来的一遇种系读统低贼反应晃状态欠。19捎11年We留ll牲s首次挤用公荐鸡卵表白蛋仗白喂鼻豚鼠,发现体豚鼠图对此库种蛋蜜白质堵引起哄的过滤敏具宾有