促排卵药物使用规范医学课件

促排卵药物使用规范目录一、背景二、促排卵诊疗目标三、促排卵诊疗适应证和禁忌证四、促排卵相关药品五、促排卵药品诊疗方案六、促排卵诊疗监测七、促排卵药品诊疗不良作用八、总结

一、背景因为不孕症患病率上升,临床促排卵药品不规范使用常造成多个卵泡发育,在提升妊娠率同时带来潜在风险,如多胎妊娠、卵巢过分刺激综合症（OHSS）、异位妊娠等并发症发生率显著升高;伴随生育政策调整,尤其是全方面二孩政策开放,含有生育要求高龄妇女增多,依据年人口变动抽样调查数据显示,已育一孩符合生育二孩政策已婚育龄妇女,40岁以上者占49.6％,35岁以上者占61.8％,这部分人群生育力降低,所以促排卵药品使用也随之增多,但效果不佳。即使药品刺激卵巢与肿瘤发生之间关系仍有争论,但对高龄女性促排卵药品过分使用,使体内产生大量雌／孕激素,可能增加乳腺癌和子宫内膜癌潜在风险。开展体外受精胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术和人工授精（AI）管理要求与人员资质医疗机构应建立包含使用促排卵药品在内特殊药品管理等工作制度,并制订各项技术操作常规;从事辅助生殖技术（ART）临床医师必需掌握女性生殖内分泌学临床专业知识,尤其是促排卵药品使用和月经周期激素调控,并含有卵泡超声监测等能力;AI能够在自然周期或药品促排卵周期下进行,但严禁以多胎妊娠为目使用促排卵药;实施IVF-ET及其衍生技术和AI前,不育夫妇必需签定《多胎妊娠减胎术知情同意书》。下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴CNS下丘脑垂体卵巢子宫二、促排卵诊疗目标促排卵诊疗目标促排卵是依据患者有排卵或无排卵类型及医疗干预目,期望得到多个成熟卵母细胞。卵巢刺激分为诱导排卵（ovulationinduction,OI）和控制性卵巢刺激（controlledovulationstimulation,COS）。OI指对无排卵妇女进行卵巢刺激,形成正常排卵周期（模仿生理性一个优势卵泡选择和排卵来恢复正常生理功效）;COS意在诱导多个优势卵泡发育,即多个卵母细胞成熟,以增加妊娠机率。促排卵诊疗因为干预了单个优势卵泡生长生理机制,是超生理性,可用于排卵正常或无排卵妇女,是提升IVF-ET成功率和促进ART及其衍生技术发展基础。单卵泡

无排卵PCO多卵泡

无法解释的亚生育状态IVF卵巢刺激策略诱导排卵(OI)控制性卵巢刺激(COS)三、促排卵诊疗适应证和禁忌证OI适应证和禁忌证适应证:①有生育要求但连续性无排卵或稀发排卵不孕患者,常见为多囊卵巢综合征（PCOS）及下丘脑－垂体性排卵障碍患者;②排卵障碍造成不孕;③黄体功效不足;④其它,如配合宫腔内人工授精（IUI）诊疗卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等。慎用情况:①原发或继发性卵巢功效低下;②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向;③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）诊疗前后。禁忌证:①高促性腺激素性无排卵:FSH值≥40Ｕ／Ｌ时提醒卵巢功效低下,包含性腺发育障碍／切除／损伤等,卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵御综合征;②先天性生殖道畸形或发育异常,如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等;③双侧输卵管阻塞／缺失;④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者;⑤对卵巢刺激药品过敏或不能耐受者;⑥妊娠或哺乳期妇女;⑦男方无精子症,非供精助孕周期。COS适应证和禁忌证COS包含非生理剂量外源性促性腺激素（gonadotropin,Gn）使用及体内超生理剂量雌激素水平,所以该技术应严格掌握适应证,以取得适宜卵巢反应及尽可能少并发症。适应证:含有实施IVF-ET及衍生技术指征并排除禁忌证患者。慎用情况:①原发或继发性卵巢功效低下;②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向;③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）诊疗前后。禁忌证:①严重精神疾病、泌尿生殖系统急性感染期、性传输疾病活动期;②有吸毒等严重不良癖好或接触致畸量射线、毒物、药品并处于作用期;③子宫不含有妊娠功效或严重躯体疾病不能承受妊娠;④原因不明子宫出血;⑤对COS药品过敏或不耐受者。四、促排卵相关药品（一）抗雌激素类药品克罗米芬关键成份为枸橼酸氯米芬（Clomi-phenecitrate,CC）,是“选择性雌激素受体调整剂”,CC关键以抗雌激素特征发挥作用,经过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰雌激素负反馈,促进促FSH与LH分泌增加,刺激卵泡生长。CC还可直接作用于卵巢,增强颗粒细胞对垂体Gn敏感性和芳香化酶活性。（二）芳香化酶抑制剂来曲唑（LE）是芳香化酶抑制剂;可限制雄激素向雌激素转化,使体内雌激素相对不足,影响雌激素对下丘脑－垂体负反馈作用,造成Gn分泌增加而促进卵泡发育;雄激素在卵泡内积聚,可增强FSH受体表示并促进卵泡发育。卵泡内雄激素蓄积还可刺激胰岛素样生长因子-Ｉ（IGF-Ｉ）及其它自分泌和旁分泌因子表示增多,在外周水平通过IGF-Ｉ系统提升卵巢对激素反应性。（三）促性腺激素（Gn）Gn类药品分为2大类:天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包含天然从绝经妇女尿中提取Gn,如人绝经期促性腺激素（HMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH）,从孕妇尿中提取人绒毛膜促性腺激素（uHCG）。基因重组Gn包含重组FSH（rFSH）、重组LH（rLH）和重组HCG（rHCG）。FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育作用;LH用于补充LH不足或刺激排卵,适适用于低Gn、卵巢反应迟缓、年纪较大患者;HCG有诱发排卵和黄体支持作用。（四）促性腺激素释放激素类似物GnRH激动剂为合成类药品,有长久有效和短效两种剂型。GnRH-α与GnRH受体有高度亲和力,使用后产生两种效应:①结合早期形成含有生物活性激素受体复合物,刺激垂体Gn急剧释放,即一过性升高,在首次给药12ｈ内,血清FSH浓度上升5倍,LH上升10倍,E2上升4倍;②因为此复合物能对抗蛋白酶降解作用,从而延长了半衰期。若GnRH-α连续使用或使用长久有效制剂,垂体细胞表面可结合GnRH受体被下调,使内源性FSH、LH分泌被抑制,雌激素处于绝经期水平,用药7～14ｄ达成药品性垂体－卵巢去势,作为临床应用基础。停药后垂体功效会逐步完全恢复,正常月经周期妇女停药后卵巢功效恢复约需6周。GnRH拮抗剂与垂体GnRH受体竞争性结合,直接抑制垂体Gn释放,起效快、作用时间短并可逆,停药后垂体功效即快速恢复,抑制作用为剂量依靠性,不含有刺激促性腺激素释放功效。五、促排卵药品诊疗方案（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）;（二）COS方案;（三）HCG扳机时机。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）１.CC关键用于:①PCOS:CC诱导排卵妊娠多发生于诊疗最初３～６个月,诊疗超出6个月不推荐再用;CC成功诱导排卵３～４个周期仍未妊娠,提议深入检验或诊疗;合并轻微男方原因时,提议诱导排卵配合IUI诊疗;②黄体功效不足:对于黄体功效不足患者可试行CC诱导排卵;③其她:不明原因不孕症;④因排卵障碍造成不孕:提议先纠正引发排卵障碍相关内分泌及代谢原因。自月经周期第2～6日开始,推荐起始剂量为50mg/d,连用５ｄ;如卵巢无反应,第二周期逐步增加剂量（递增剂量50mg/d）,最大剂量为150mg/d。其它使用方法:单用CC诱发排卵失败时,提议依据患者情况应用CC合并外源性Gn,或合并二甲双胍等来诱发排卵。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）2.芳香化酶抑制剂:关键用于①PCOS:现有研究结果显示,LE诱导排卵,每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC,多胎妊娠率低于CC,出生缺点无统计学差异,LE也是PCOS患者一线卵巢刺激药品;②其它:对不明原因不孕症疗效尚不明确;③因排卵障碍造成不孕:提议先纠正引发排卵障碍相关内分泌及代谢原因。LE自月经第2～6日开始使用,推荐起始剂量为2.5mg/d,连用5ｄ;如卵巢无反应,第二周期逐步增加剂量（递增剂量2.5mg/d）,最大剂量为7.5mg/d;其它使用方法:LE可合并Gn使用。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）３．Gn:关键用于:①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者:提议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐HMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍首选择药;提议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯诊疗预处理;②PCOS:Gn作为PCOS二线诱导排卵方案药品,用于CC抵御患者,及CC或LE后续联适用药;③因排卵障碍造成不孕:提议先纠正引发排卵障碍相关内分泌及代谢原因;应用Gn可有效改善排卵不良;④其它:不明原因不孕症,配合IUI诊疗有益于妊娠结局。依据病因、患者年纪、血清抗苗勒管激素（AMH）水平、基础窦卵泡数（AFC）选择适宜开启剂量（75～150Ｕ）,隔日或每日肌肉注射;依据卵巢反应性逐步调整剂量,如有优势卵泡发育,保持该剂量不变。其它使用方法:Gn可合并LE或CC使用。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）４．诱导排卵取消标准:诱导排卵目标是取得一枚优势卵泡,配合性生活或人工授精而得到活产,所以,如多卵泡发育需立刻取消周期,以降低多胎妊娠及卵巢过分刺激发生。假如诱导排卵时有＞3枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm）,提议取消该OI周期同时严格避孕,或改行IVF诊疗。（二）ＣＯＳ方案方案选择应依据患者基础情况（年纪、AMH、AFC）、患者意愿和经济情况,以及医生经验综合考虑。Gn开启时机要综合考虑已募集窦卵泡大小及其同时性,Gn开启剂量则依据患者年纪、AMH、AFC及体重指数（BMI）综合确定。（二）ＣＯＳ方案１.GnRH-α长方案:长方案是COS常见方案,使用方法自月经周期第２～４日或黄体期中期开始给予GnRH-α,短效制剂或长久有效缓释制剂均可,酌情选择用量,14ｄ后垂体达成降调整标按时,给予Gn促排卵（75～300Ｕ／ｄ）,在用药过程中依据卵巢反应性和激素水平调整Gn用量,若为短效制剂通常同时连续GnRH-α直至HCG日。（二）ＣＯＳ方案２．GnRH-α短方案:利用GnRH-α激发作用,协同Gn募集卵泡,仍可抑制自发LH峰,多应用于卵巢反应不良患者。通常周期第2日开始使用短效激动剂直至HCG日,第3日用Gn促排卵（150～300Ｕ／ｄ）。（二）ＣＯＳ方案３．GnRH-α超短方案:利用GnRH-α激发作用,大多应用于卵巢反应不良患者。通常月经第2日开始使用短效激动剂,第3日用Gn促排卵（150～300Ｕ／ｄ）,使用Gn第4日停用短效激动剂。（二）ＣＯＳ方案４．GnRH-α超长方案:关键适适用于EMs患者,但卵巢反应不良患者放弃周期增加,需权衡利弊慎重使用。自月经第2～4日注射长久有效GnRH-α全量或半量,4周后注射第2次全量或半量,再经2～3周后依据FSH、LH和E2水平、卵泡直径／数量及子宫内膜厚度／形态开启Gn,促排卵中Gn剂量（75～300U/d）,但较其她方案Gn用量和时间合适增多。（二）ＣＯＳ方案５．GnRH-ant方案:在卵泡中晚期采取GnRH-ant抑制内源性LH峰COS方案,不会产生囊肿,保留垂体反应性,在PCOS及高反应患者,联合GnRH-a扳机可显著降低OHSS发生率。两种用药时机:①固定给药方案,在使用Gn促排卵第６～８日加用GnRH-ant至HCG日;②灵活给药方案,依据卵泡大小／数目和LH水平加用GnRH-ant,一般当主导卵泡直径达14mm或者LH≥10U/l时加用。（二）ＣＯＳ方案６．微刺激、温和刺激、自然周期或黄体期促排卵方案:适适用于因病不能进行卵巢刺激者,或常规超促排卵方案卵巢低反应,反复胚胎质量差,基础FSH15～25Ｕ/Ｌ甚至更高,AFC较少患者。①微刺激、温和刺激:CC50～100ｍｇ（或来曲唑2.5～5ｍｇ）可加用Gn,GnRH-α或HCG扳机,酌情可用COX-2抑制剂预防卵泡提前破裂;②自然周期:依据月经周期长短可选择在早卵泡期（周期第６～８天）开始监测,同时监测性激素改变;③黄体期促排卵:排卵后1～3ｄ内卵巢内有＜８mm卵泡者,可尝试黄体期促排卵。可用Gn和来曲唑2.5mg/d,当主导卵泡达12mm时停用来曲唑,GnRH-α或HCG扳机,32～36ｈ后取卵,冷冻胚胎再解冻移植。（三）ＨＣＧ扳机时机HCG扳机:正确掌握注射HCG使用时机是取得理想诱导排卵或控制性卵巢刺激诊疗效果一个关键步骤。决定HCG使用时机和剂量关键参考卵泡直径大小／数目和外周血中雌激素水平,通常HCG剂量～10000Ｕ。OI周期以诱导优势卵泡深入成熟并控制排卵时机为目,在监测LH峰情况下等候其自行出现LH峰或卵泡成熟时注射HCG;在COS周期,当主导卵泡中有１个直径＞18mm或３个＞17mm时,结合雌激素水平,适时给予HCG。GnRH-α扳机:在非垂体降调整促排卵周期（如拮抗剂／微刺激方案）中有多个卵泡发育时,为预防OHSS发生,能够利用GnRH-α行扳机,激发内源性LH峰。六、促排卵诊疗监测（一）Ｂ超监测在COS前患者必需进行一次B超检验了解卵巢基础情况,明确无促排卵禁忌证。关键观察双侧卵巢大小／位置、有没有病理性卵巢征象、卵泡数量等。进入COS周期后,通常在卵巢刺激第4～6天左右开始,根据卵泡生长规律进行连续Ｂ超监测。当评定有重度OHSS高风险时,应交代病情,征求患者意见是否放弃本周期或改变药品使用,或全胚冷冻等。OI时有＞３枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm）,提议取消周期诊疗或改行IVF-ET。（二）常规激素测定１.血清E2水平:血清E2水平与生长卵泡数量及其生长速度相关。注意多个关键时间点测量:如COS方案中开启Gn时常规检测,协同FSH、LH评定降调整效果;注射HCG日监测,推测患者生长卵泡成熟水平及OHSS发生可能。２.血、尿LH水平:LH水平是对排卵时间评定,注意多个关键时间点测量:COS方案中开启Gn时常规检测,了解患者降调整效果;当卵泡直径大于12mm时适时检测LH水平,监测LH峰早发;注射HCG日应常规检测LH水平;在诱导排卵时监测LH水平,结合卵泡大小评定排卵时间,排卵常常发生在监测尿LH峰后18～24ｈ。（二）常规激素测定３．血FSH水平:FSH水平在卵巢刺激中监测意义关键在于监测血中FSH代谢情况。当进行降调整时,可在Gn开启前进行降调整效果评定。４．血孕酮（P）水平:关键用于卵泡晚期评定是否出现卵泡黄素化以及P在体内转化情况,协同其她相关指标确定HCG注射时间。在HCG日常规检测。５．其她激素指标:多年应用到卵巢刺激前评定中,如AMH、抑制素B等。（三）其她监测方法宫颈评分通常从月经周期第10天起,视卵泡生长情况进行宫颈口开合、拉丝度、羊齿状结晶观察。未产妇子宫颈外口在围排卵期会扩张,经典者呈“瞳孔征”。七、促排卵药品诊疗不良作用（一）增加多胎妊娠及其相关母婴危险多胎是双胎、三胎以及高序多胎总称。药品诱导排卵和多胚胎移植后发生多胎妊娠称医源性多胎妊娠。促排卵诊疗可显著增加卵泡同期发育数目,造成多胎妊娠发生率增加。多胎妊娠孕产妇妊娠剧吐、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、贫血、剖宫产、产前及产后出血、产后抑郁等孕产期并发症发生率显著高于单胎妊娠,早产和胎儿宫内生长受限发生率成倍增加,造成低出生体重儿尤其是极低体重出生儿、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、颅内出血等发生率也高于单胎妊娠,新生儿死亡率显著升高,存活下来新生儿以后体格发育落后,心剪发育障碍风险增加。（一）增加多胎妊娠及其相关母婴危险医源性多胎妊娠重在预防,严格掌握排卵诱导药品指征,控制OI周期单卵泡发育或优势卵泡≤3枚。控制移植胚胎数目是降低多胎妊娠有效方法,控制2枚以内移植,提倡单胚胎移植。多胎妊娠减胎术是多胎妊娠有效补救方法。（二）卵巢过分刺激综合征（ＯＨＳＳ）OHSS多发生于使用Gn促排卵联合HCG触发排卵易感患者或合并早期妊娠者。OHSS是促排卵诊疗引发严重并发症,年纪＜35岁、低BMI、PCOS患者、血清E2水平较高（＞15000pmol/L）或优