制药工艺用水系统的验证

制药工艺用水系统的验证第一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五内容提要

※验证纲要

※水系统设计

※系统影响评价和风险评估

※工艺用水系统的验证※控制系统验证

第二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第一部分验证纲要第三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证-以始为终项目起点即是验证起点确保患者安全，药品质量和数据完整药监部门的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证计划用户的责任确保验证的目标并有效实施确定验证的范围确定验证组织和责任确定验证进度计划确定关键的可接受标准偏差处理和变更控制验证的可持续性第五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证计划的法规要求第一百四十五条

企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条

验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证范围第一百三十八条

企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证目标第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证组织GMP规定：质量保证部门要确保确认和验证的实施。组织一个验证团队多部门参与供应商第三方质保部门支持部门第三方供应商第九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五验证执行第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五可追溯性用户需求性能确认功能规范运行确认设计规范安装确认执行第十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五可持续性验证准备验证执行再验证变更控制SOP修订第十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第二部分水系统设计第十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五工艺用水的定义和标准-纯化水(PW)项目CP2010EP6.0USP31定义(纯化水：PW)（高纯水:HPW)为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的药用水PW：为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透或其它适宜方法制得HPW：饮用水经二级反渗透并联合应用超滤和去离子手段而得到的由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经适当工艺制得关键指标TOC（或者易氧化物）：0.5mg/L(500ppb)电导率：4.3μs/cm(20℃)

TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：PW-4.3μs/cm(20℃)HPW-1.1μs/cm(20℃）微生物：PW-100个/mlHPW-10个/100ml内毒素：PW＜0.25IU/ml(透析液时控制）

HPW＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1μs/cm(20℃）微生物：100个/ml

第十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五工艺用水的定义和标准-注射用水（WFI）项目CP2010EP6.0USP31定义为纯化水经蒸馏所得的水从有关当局批准的饮用水或纯化水经蒸馏制得，接触水的容器为中性玻璃、石英或适当的金属，设备应能有效地防止夹带雾滴由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经蒸馏或纯化工艺制得，后者去除化学物质和微生物能力应与蒸馏相当或更好重要指标TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3μs/cm(25℃）微生物：10个/100mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1μs/cm(20℃）微生物：10个/100ml内毒素：＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3μs/cm(25℃）微生物：10个/100ml第十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

设计流程

URS质量要求（确定关键质量属性）FDS运行要求（确定关键步骤和操作范围）DDS构造要求（卫生、操作和安全要求）风险评估设计审核和确认第十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

用户需求标准URS

URS包括水或蒸汽系统的产量和供给能力该规范提出关键的质量特性，包括水或蒸汽质量规范，如总有机碳(TOC)、电导率，微生物和内毒素等对系统设计要求的判断，可能直接受进水水质和季节因素的影响。进水水质（假设饮用水）直接影响水、蒸汽系统应该符合的要求，该规范纪录的项目在PQ阶段中测试和确认测试要求应该详细说明通常简明扼要，PQ的各个阶段中，对测试各项URS要求进行的记录第十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五功能设计规范功能设计规范（FDS）是一个或者几个文件，描述直接影响水、蒸汽系统如何实现要求的功能，对URS进行应答。水、蒸汽系统的产量和流量高纯水制备系统的进水水质报警和信息用水点：水的流速、温度和压力储存和分配系统的消毒方式人机界面（HMI）的总体布局工艺控制系统技术说明，包括输入/输出和联锁配置电子数据储存和系统安全第十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五详细设计规范PID图布置图设备构造计算书数据表清单公用工程要求第十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

关键质量属性CQA

关键质量属性，通常用于指示水参数是否符合要求，如TOC、电导率、微生物、内毒素、硝酸盐、重金属等，需要进行适当精度的测量。如果用于测量是否符合规范，则需要考虑进行分析时应考虑测量的不确定性，采用严格维护的仪表进行测量。

关键运行数据（COD）代表的特性需要连续的进行评估（如每个月或指定周期间隔评估）。在直接影响系统中，这些特性需要设定警戒和行动水平。警戒水平和行动水平通过长期的运行趋势来确定。

最重要的控制系统内微生物水平。第二十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五微生物控制高温运行是控制系统微生物水平的直接手段。合理的流速，保证系统在湍流状态。保持系统在正压状态（1.5-2.0bar)，可避免外部污染贮罐内水翻腾次数（1-5次/h）水的新鲜程度（24h）第二十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五警戒和行动水平设计水平警戒水平行动水平行动水平警戒水平设计水平设计范围正常运行范围允许运行范围第二十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

关键运行参数COP

关键工艺运行参数可能包括：

温度消毒：时间/温度/频率压力流量臭氧浓度

关键工艺运行参数，包括最小/最大的操作范围需要进行确认。直接影响系统是否符合参数要求，需要在在OQ阶段进行测试。对水质的影响在PQ阶段进行测试。第二十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五关键工艺参数—WFI分配回水流速确保系统在“湍流状态”高流速会增加能耗，有研究表明过高流速会导致管道内壁形成“红锈”现象过低流速会导致系统不在“湍流”状态，有生物膜形成倾向合理的流速范围在1.0-3.0m/s第二十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五关键工艺参数—WFI分配运行温度保证系统内微生物水平的重要参数过高温度会增加能耗，减少系统部件的使用寿命，高温是导致管道内壁形成“红锈”的主要原因合理的温度控制范围在70-80℃第二十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五工艺用水系统的验证-设计确认DQ需要逐个对水/蒸汽系统设计文件进行审核，检查文件是否完整、准确，是否符合URS中所有的要求。该过程可以作为强化设计审核（EDR）或设计确认（DQ）进行追溯。例如，如果高纯水系统需要实现全部湍流，则需要进行计算审核，检验是否符合该条件。再如物料平衡的设计计算中，是否体现出高纯水制备系统能够从特定进水水质制备WFI作为一个参照指标，设计文件需要说明设计是否符合指定的要求（即：P&ID，规范，布置图，计算数据表，设备清单，仪表清单等）。追溯矩阵针对设计、测试、确认是否符合URS的具体条款，追溯矩阵应从URS开始，经过FDS、DDS、DQ、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指标和措施、结果等具有因果性和关联性。风险分析分析系统或设备中可能的风险以便制定必要的预防或处置措施有多种方法：FMEA第二十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

可追溯矩阵URS索引URS描述GMP评价FDS索引FDS描述URS是否可追溯？U1.0分配系统应保证在湍流状态湍流可降低生物膜倾向F1.0设计分配系统峰值用水时，最低流速为1.5m/s，计算后雷诺数为45000可保证系统在最低流速时维持湍流状态，URS可追溯第二十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五

系统影响评价和风险评估第三部分第二十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险评估流程实施最初的风险评估并确定系统影响识别关键组件关键因素及影响关键组件风险评估风险控制措施风险控制措施实施风险在审查及效果确认第二十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五系统影响评价第一步系统影响界定与评价评估是否为影响到产品性能的直接影响系统第二步界定关键组件和关键因素评价评估是否为直接影响系统的关键组件及关键组件的关键影响因素第三十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统界限系统界限界限描述影响评价呼吸器维持储罐内压力呼吸器泄漏导致污染，可以通过在线灭菌、完整性测试和周期性维护措施来防止，并最终经验证后确认制备系统供水阀分配系统用水供应制备系统供水不合格。可通过在线检测水质来防止不合格水进入分配系统，并最终通过验证确认用水点用户用水供应用水导致系统污染。可通过保持系统内一定压力，用水前冲洗或消毒等措施防止，并最终通过验证确认第三十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统影响评价系统描述影响影响界定制备供应系统制备方法，水质会影响到分配系统使用。直接影响系统。制备方法符合法定要求，供水水质满足法定和工艺用户要求。贮存及分配系统贮存及分配系统会影响到工艺用户以及最终产品质量。直接影响系统。分配系统应能保证供水水质满足用户要求。并能维持系统水质。公用工程系统虽然不会直接影响到水质，但是会因公用工程系统不能满足分配系统运行和操作间接影响系统。可能因为公用工程系统不能满足分配系统运行和操作，从而间接影响到水质和产品质量。第三十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五关键部件的划分原则定义：产品质量直接影响系统的系统内的一个组件如果出现运行，控制，数据记录故障，因此而产生的影响将直接影响到产品的质量。划分原则A.直接接触产品的组件。B.组件的数据记录是属于批记录，批放行数据和其它GMP文件的一部分。C.组件用于关键数据（质量属性和关键的运行参数）的记录，控制和连锁。D.组件控制关键工艺部件，如果这些关键工艺部件不进行控制将影响到产品质量的持续性、重复性和有效性。E.如果组件发生故障或报警，将直接影响到产品质量，并且组件的下游部件无法检测的对产品的影响。F.组件用于维持产品的质量。G.组件用于调整或校准关键组件。第三十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五关键组件的确认要求影响系统组件影响设计评估效果直接影响系统关键组件体现风险控制,遵循GEP规范GEP+确认直接影响系统非关键组件遵循GEP规范GEP间接影响系统遵循GEP规范GEP第三十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统关键组件组件描述风险因素控制措施确认要求贮罐A:直接与产品接触F:用水缓冲并维持系统内水质量A:选择316LF:贮存温度，翻腾次数，CIP，新鲜水置换，A:IQ,确认材质，结构，制造信息F：OQ温度范围确认；翻腾次数确认；CIP确认；水的新鲜程度确认；PQ:水质确认循环泵A:直接与产品接触C.供水压力和流量控制F:维持系统水质A:选择316LC:维持正压供水和最低流速F:水量平衡和流速控制A:IQ,确认材质，结构，制造信息C:OQ压力和流量范围确认，压力和流量控制热交换器A:直接与产品接触F:维持系统水质A:选择316LF：维持系统运行温度；系统消毒保证A:IQ,确认材质，结构，制造信息F:OQ，运行温度范围确认；消毒周期和频率管道管件阀门A:直接与产品接触A:选择316LA:IQ,确认材质，结构，制造信息第三十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五用于控制影响最终产品水质的工艺的仪表，如维持产品水质，或测量最终产品水质的仪表，均被认为是系统的关键仪表所有的关键仪表，必须在设备测试或使用之前进行校准并出具校准报告FDA要求，必须按照国家标准(如NIST,NAMAS)出具可追溯书面校准报告，仪表校准符合规定的运行范围（设计范围、允许的运行范围，正常的运行范围）关键仪表第三十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统关键仪表—流量检测目的是否关键流量检测仅仅为了水用量统计否流量警报仅仅作为一般报警，如果出现警报，并不会影响到使用否流量警报为关键警报或者控制关键组件，如果出现警报或者故障，会直接影响到使用，并且验证的目的与产品使用和质量有关，通常会有相关SOP说明处理的方法是第三十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统关键仪表—温度检测目的是否关键温度检测仅仅为了运行温度监测和一般警报，即使出现温度警报，也不会影响到使用否运行温度检测和关键警报，如果出现关键警报，会直接影响到使用，并且验证的目的与产品使用和质量有关，通常会有相关SOP说明处理的方法是消毒温度检测和记录是第三十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统关键仪表—电导率检测目的是否关键电导率检测仅仅为了运行监测和一般警报，即使出现警报，也不会影响到使用否电导率检测、记录和关键警报，并且作为放行数据，如果出现关键警报，会直接影响到使用，通常会有相关SOP说明处理的方法是第三十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五分配系统关键仪表—TOC检测目的是否关键TOC检测仅仅为了运行监测和一般警报，即使出现警报，也不会影响到使用否TOC检测、记录和关键警报，并且作为放行数据，如果出现关键警报，会直接影响到使用，通常会有相关SOP说明处理的方法是第四十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险评估FMEAFMEA：失败模式影响分析按照风险发生后的危害程度、发生的概率和风险发生后被检测到的概率来评估风险的影响程度。如果风险发生后危害的程度越大，风险的影响程度就更大。根据发生的概率、严重程度和检测到的概率3项分值的乘积来评估风险的影响，上限为100，限值以内是安全的，不需要风险控制。超过上限需要风险控制。第四十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险影响程度分值影响程度评价100以上高中低需要控制100考虑控制100以下不需要控制第四十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险发生概率发生概率分值影响程度基本确定10

高

中

低非常高9高8较高7中6低5较低4非常低3微小2基本不可能1第四十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险发生后检测概率检测概率分值影响程度不可能10高中低基本不可能9非常微小8微小7低6中5较高4高3非常高2实质上确定1第四十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五风险发生后严重程度严重程度分值影响程度死亡10

高

中

低生命垂危9永久伤害8严重伤害7暂时伤害6轻微伤害5不适4轻微不适3没有察觉2没影响1第四十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第四部分工艺用水系统验证第四十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五安装确认（IQ）文件检查和确认，包括：–系统描述和加强设计审评–详细设计说明的评述–采购清单–图纸，工艺流程图P&IDs(规划图,管道平面图,管道单线图,电路图,网络布线图,控制线路图)–焊接文件确认（焊接记录和焊接工证书）–储存罐和分配管道的钝化文件确认第四十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五安装确认（IQ）--续文件检查和确认，包括：(续):–材料认证和表面打磨认证（316L不锈钢和，PTFE或EPDM垫圈和隔膜–关键元件和管道确认文件验证–备件清单和消耗品清单–手册，技术文件，安装说明页第四十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五安装确认（IQ）--续关键仪表应校正取样阀应安装适当的位置并便于取样要确认管道的倾斜角度和朝向,“盲管”段的长度(Max.<3D),排水方式公用设备的确认标示和标签的确认第四十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五安装确认（IQ）--续系统关键元件的确认内容–主要设备(水预处理设备，反渗透设备，蒸馏设备，灭菌设备)–附助设备(热交换器，水泵，储存罐等)–测量仪器–阀门第五十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五运行确认（OQ）标准操作（SOP）确认-操作,维护,清洁以及灭菌操作员工培训确认关键仪表校正功能需要说明书的核查和确认单一设备的启动和停止测试第五十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五运行确认（OQ）--续关键的报警和联动装置测试(例如，低压报警，储存罐水位，水泵停机，温度控制器，高电导率和高总有机碳)装置运行确认储存罐确认(例如，压力，水位控制，温度控制，等)分配管道确认(例如，压力，温度，传导率，总有机碳,等)第五十二页，共七十三页，编辑于2023年，星期五运行确认（OQ）--续消毒循环测试用水点(POU)确认–高温用水点和低温用水点整体系统运行参数认证能力测试动力故障和动力恢复测试紧急停机测试第五十三页，共七十三页，编辑于2023年，星期五运行确认（OQ）--续消毒循环测试用水点(POU)确认–高温用水点和低温用水点整体系统运行参数认证能力测试动力故障和动力恢复测试紧急停机测试第五十四页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第一阶段：用2～4周的时间对制药用水系统进行全面的监测。在这一段时间内，制药用水系统应连续运行并且无故障和性能波动。

•每天对每一个用水点，每周取完所有的水点。•建立适当的操作范围。•建立并确定操作、清洁、消毒以及维护的程序。•对符合质量和数量要求的制药用水的生产和输送的验证。

•在生产、维护、消毒和故障维修过程中使用并改进标准操作规范。

•对临时报警和需要采取措施的水平进行确认。•建立并改进检测失败的程序性能确认(PQ)

第五十五页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第二阶段：在圆满完成第一阶段后，应在确立所有改进后的SOP的同时进行为期2～4周的进一步的全面监测取样方案与第一阶段基本相同第二阶段生产的水可以用于药品的生产本阶段应该包括以下步骤。——证明系统在规定范围内运行的可靠性和稳定性。——证明按照SOP运行系统时，生产和输送符合质量和数量要求的制药用水的可靠性和稳定性——制定初步的警戒水平和动作水平性能确认(PQ)—续

第五十六页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第三阶段：在第二阶段圆满完成后，第三阶段一般要进行一年。第三阶段生产的水可以用于药品的生产，本阶段具有以下目的和特点：

•证明系统长期运行的可靠性。

•保证对季节性变化的评价。

•基于第一和第二阶段建立并证明有效的程序。取样点、取样频率和测试应减少到常规模式所需一般每月一次，但总进出水点要每天监控使用点每周或每次监控性能确认（PQ）--续

第五十七页，共七十三页，编辑于2023年，星期五综合运用在线仪器参数监测和离线采样监测手段。在线仪器监测的参数包括流速、压力、温度、电导和总有机碳等；离线监测的参数包括水样的物理、化学和微生物污染检测应在用水点和规定的取样点采集离线水样。用水点的采样方式应与实际生产中该用水点取水方式相同。应对制药用水进行检测，保证水质符合选定的药典质量标准，检测项目应包括：电导率、pH、重金属、硝酸盐、总有机碳、总活菌数、特定病原体和内毒素。应对监测数据进行趋势分析（trendanalysis）。工艺用水系统的持续监控第五十八页，共七十三页，编辑于2023年，星期五第五部分控制系统验证第五十九页，共七十三页，编辑于2023年，星期五GMP与GAMPGMP-是法规-是强制的-做什么GAMP-是指南-非强制的-怎样做GMPICHISPEISO第六十页，共七十三页，编辑于2023年，星期五21CFRPART11与GAMP5关系GAMP5自动控制系统验证规范PART11电子记录和签名第六十一页，共七十三页，编辑于2023年，星期五PART11摘要(a)验证以保证准确、可靠、稳定地预期性能，有能力识别无效的和被改变的记录(b)确保产生电子形式的准确的、完整的记录的副本(c)记录的保护易于检索(d)通过授权个人用户以限制系统的登录(e)审核跟踪以便独立地记录操作者登录和建立、修改、或删除电子记录的行为的日期和时间(f)进程和事件的排序(g)保证只有被授权用户才可以使用系统