胃肠胰腺神经内分泌肿瘤

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤gastroenteropancreaticneuroendocrineNeoplasm（GEP-NEN)南昌大学一附院肿瘤科张凌定义●

神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤●

所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现–大部分NEN生长缓慢–淋巴结和肝脏是最常见的转移部位●

可以产生和分泌常见的激素●

最常见于消化道，约占70-75%●

非常罕见，发病率约5.25例/100,000人200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs发病率NENs是罕见的肿瘤， 但在过去40年其发病 率不断上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063–3072恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率SEER9SEER13SEER17神经内分泌肿瘤的发病率（每100,000人）神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学其中”类癌”占56%胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限98%局部浸润64%82%远处转移18%

GEP-NETs概述●

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreaticneuroendocrine Tumours，GEP-NETs)

–由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成 –原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺

–GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤

胃NETsImamuraM.ThePancreas.2nded.Blackwell;Oxford,2008

胰腺NETsMassironiSetal.WorldJGastroenterol2008;14(35):5377–5384.

回肠NETsHausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer2008;113(10):2655–64.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol2008;26(18):3063–72通过活检或手术切除获得肿瘤组织

病理学诊断•手术标本其他肿瘤信息•HE发现具有内分泌特征•必选检测和可选检测

TNM分期•ENETS的TNM分期系统•AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程提示NENs的 临床表现基因检测

预后分层•TNM分期•分级•肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETSNANETS共识：神经内分泌肿瘤诊断流程I.提示NENs的临床表现

•潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化检查

•尿5-羟引跺乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA，NKA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶

III.基因检测

•原癌基因(RET)，希佩尔-林道综合症(VHL)，MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)

IV.肿瘤定位

•

小肠摄影，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)，磁共振成象，[111铟-DTPA0]

奥曲肽扫描，123I間碘苄胍(123IMIBG)扫描，正电子成像术(PET)

V.组织诊断

•CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.•神经内分泌标志物的免疫染色–突触素和嗜铬粒蛋白A•增殖标志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必选项目•诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访•生长抑素受体（如SSTR2）的免疫染色–诊断性/治疗性的肿瘤处理•血管标志物的免疫染色–血管侵犯II.可选项目ENETS共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.ENETS必检项目

突触素 嗜铬粒蛋白A

神经内分泌标志物的免疫染色●一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现●在NEN中广泛表达●一种位于基质中的大分泌颗粒（>80nm）中的蛋白●与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达●其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量

–直肠NENs中常缺乏表达

–在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神经内分泌肿瘤诊断流程神经内分泌肿瘤诊断流程必检项目

Ki67/MIB1

增殖标志物的免疫染色●一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物●用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度●遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs●或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性ObergK,AkerströmG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有丝分裂计数，10HPF1

<2 2-20 >20分级

G1 G2 G3Ki67指数，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体，在核标记最高区域中，500-2000个肿瘤细胞的比例ENETS

病理报告的要求●

报告最低要求应包括：标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变手术切除非胰腺NEN系统化疗

消融治疗考虑临床试验或其他研究药物

NEN治疗流程诊断NEN

如果有症状可以考虑切除原 发灶胰腺神经内分泌NEN

靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*

转移性疾病生长抑素类似物 肝外病变

ESMO治疗流程

GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治疗●●●●生长抑素类似物（SMS）α-干扰素联合治疗SMS+α-干扰素●●SMS+依维莫司SMS+贝伐单抗

WHO1-2Ki673～20%

化疗●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他滨SMS控制症状

WHO3Ki67>20%

化疗●

顺铂+足叶乙甙●

替莫唑胺+卡培他 滨+贝伐单抗●

SMS控制症状

靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC

试验方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生长抑素类似物●局限性病变局限期治疗

手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。

不同分期NEN预后情况分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.局限期其他治疗●

症状控制–同广泛期疾病–常用药物

•生长抑素类似物 •质子泵抑制剂●

辅助治疗–目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获 益–应当定期随访

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66治疗药物举例理由/注释生长抑素类似物(Category2B)奥曲肽兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限化疗药物链脲酶素多柔比星达卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依维莫司(cat2B)细胞毒性化疗药物疗效有限联合化疗链脲酶素+多柔比星链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏的治疗(Category2B)动脉栓塞栓塞化疗(射频消融,冷冻疗法,微波)可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择广泛毫期治键疗（NC厚CN推荐即）局部帽无法陕切除伪疾病柱伴或谨不伴置远处唤转移*除特轧殊说明外低，所踢有证据级别瓶为2A级NC耻CN烘C母li挤ni陷ca呢l尺Pr掉ac荣ti秒ce萍G迹ui矿de仓li剖ne拔s秆in径O坏nc菊ol典og机y:Ne同ur斑oe局nd皆oc挤ri册netu却mo夸rs辩.烧V.看1.芽20猛10狗.●细胞丧毒性肿药物兴治疗碑对低浪增殖恨的GE取P-NE汇Ts肿瘤证的治优疗价警值有粉限●目前脾常用绸的化帮疗药结物有吉下列梨药物老：–链脲涛霉素氧加5-氟脲示嘧啶/阿霉波素（浮缓解正率约30煮%），–替莫盒唑胺骗单药翁或联康合卡欣培他拍滨（鸡缓解征率约35屋-4溉0%）。–分化戒差的艳肿瘤施（WH色O分级3级）掏最常呈应用徐顺铂/奥沙祝利铂睬加足移叶乙书甙（缓锻解率踪蝶约40幸-6距0%），通常斧缓解摆期较择短。●19蜓82年，咸链脲蒸霉素低因其备在小盏样本捉研究亮中观焦察到奖的OR谜R，被FD统A批准陶用于神经肾内分测泌肿抵瘤的嫁化疗叙，未在油中国干上市抛。●之后短未有炼化疗凡药物胜批准元用于泪神经苏内分匀泌肿贱瘤。Ob本er毅g,唯A扔nnOn欧co攀l.推20絮10昨M刑ay者;2筝1Su腥pp过l5:轻v2耐23萄-7化族疗20例患民者拣接受FO计LF冰IR践I双周孕方案主要昏观察气终点掉：6个月奇的无猛进展乒率6个月苏无进格展率80禾%，24个月辉的总照生存制率65激%，中购位PF渔S9弱.1月，3~展4度血封液性晓毒性5例患货者25酒%20例患珠者入太组，19例完段成治掀疗并症可评锻价疗棚效13例患育者（68底%）获闻得影缓像学尽的SD，3例（16固%）PD欢,3例不辜能评离价4例患固者(2参1%澡)在>1经2m维持SD中位PF柏S季9.怜9m，OS扎3怕6.奇5m毒性老反应副主要数是腹播泻、渣疲乏卡培颈他滨党安全耽可耐代受，耳为卡缩慧培他旬滨联化合其扎他药反物治割疗提宴供了期理论系基础30例患散者入芒组卡培恒他滨75傅0m令g/胡m22/日d1歉~1虎4，替堆莫唑剧胺20息0m储g/延m2d1辟0~内14部2奥8天OR伸R7话0%盖(2呀1)PF戚S渣18发m2y管O舟S欺92劫%20抖04年—2秋00滑9年，25例患绝者入歪组一线赤治疗青失败史后的PD急EC获得71死%的客拐观有墓效及翼稳定会率替莫糠唑胺区可作火为PD窝EC的二迟线选施择●生长她抑素歉类似矩物和α-干扰贼素已姓被证与实可消以有口效控春制由龙于激搁素产慢生和中释放引妥起的躲相关舒临床欢综合垫征（顾类癌狭综合贱征，VI柴P瘤和于胰高赏血糖篇素综篇合征闪）●这类寇药物翅用于孝无功旋能性商肿瘤采仍有贱争议缴，但PR玻OM驰ID研究让提示料，生托长抑才素类似狭物对朱功能佩性和码无功懂能性勉肿瘤路均有最抗增拢殖效贫应●对生死长抑夹素类呆似物形和α-干扰运素其悔中一仇个药石物耐积药的咬患者懂，应际用生俯长抑素类孩似物戒联合α-干扰唇素依龙然有大效，α-干扰菜素可闹以上未调生禽长抑魄素2型受体的睁数量乎。Ob呆er的g,授A坡nnOn泪co弃l.挖20震10月M择ay麦;2弃1Su背pp驰l5:饰v2点23婆-7生卫物枕治求疗PR吊OM省ID研究北：长丈效奥撤曲肽VS安慰搏剂评价塌奥曲腾肽LA宜R的抗趁肿瘤颠作用随机旗、双叠盲、朝前瞻逐、安伴慰剂冤对照遵的Ⅲ期临么床试寨验20紫01鸦-2简00刮8年，梨在德娘国18个研爹究中识心开砖展计划胁入组16善2例患同者，窝有85例接胆受了坚治疗(n医=4潮2奥曲预肽LA耗R;栋n芬=4怕3遣pl寄ac调eb池o）PR肥OM次ID研究咳：长迟效奥镇曲肽vs工.安慰今剂主要终点•至疾男病进展时间次要终点•总生存期•症状督控制便率•生化牲指标缓解率•生活质量•不良足事件Ri冒nk售eAet痛a素l.JCl后inOn慕co舟l20松09而;家27垂:薯46方56乌–4桨66誉3.Oc层tr牺eo策ti升deLA将R30椅m息g责(n各=4街2)ev仿er仔y决28捞d设ay尼sPl绵ac弄eb忘o概(n臣=4钥3)ev巨er要y端28我d貌ay凭s无法肯手术治愈厌的分麻化良好的转移性堪中肠NE挑Ts(n挂=8游5)揉.II火IB期PR佣OM孙ID研究创：主忧要终邪点（很至疾拾病进府展时两间）061218243036424854606672780.伶21.舍00.排80.缠60.油4––株P微la叫ce素bo费,乔(n存=4讲3)––毫O门ct久re付ot绳id勺e凝LA浴R匆(n锤=4帖2)HR失=0衫.3昨4P=0塌.0右00器07俗2Me取di祥an窗:6.括0mo邪nt薪hs0Me殃di捞an戏:14炕.3仆m派on限th惠sTi麦me被s笔in朗ce破r繁an究do咬m需al岂lo般ca嚷ti拢on欲(抹mo爽nt睛hs稻)HR店=耍H霜az勿ar尺d拦Ra睁ti且oRi岗nk傲eAet蒙a料l.JCl速inOn炉co注l20么09惕;涝27瞧:牵46券56岛–4懒66任3.06121824303642485460667278PR挂OM留ID研究住：次石要终及点（依总生软存期傻）1.库00.蛇80.歪6––希P拒la泉ce景bo––Oc捞tr冤eo吹ti骡deLA胁RHR腊=0献.8舒1P=0携.7手70.粗40.文20Ti皱me淡s脱in置ce率r向an惠do夹m全al弱lo做ca颜ti拿on急(冒mo忽nt掘hs叮)Ri局nk贷eAet品a脊l.JCl存inOn摇co泛l20迅09替;峡27框:医46浪56趴–4膀66唤3.Pa挑ti哑en陕ts盟(p款ro倘po扔rt惑io物n)PR告OM梢ID研究:T权TP预测矮因素符合讨下列枕情况泡的患投治疗樱效果毙佳肝脏酷肿瘤脂负荷﹤10听%(初p﹤傲0.贤00阵09虾)奥曲庆肽LA芳R与安姨慰剂滨相比叫是否曾获益与以衬下因渡素无词关NE翼Ts是否项具有盟功能Cg碌A是否衬升高推荐介长效踪蝶奥曲邀肽用变于初铲治的痒肝脏精肿瘤仇负荷闻较低胳的分炕化良雾好的乓转移鲁性中惜肠来源哀神经齿内分畅泌肿畅瘤患泽者GE抹P-肾NE筛N的靶金向治言疗抗血质管生晃成治乳疗舒尼匙替尼贝伐纺单抗索拉迫非尼Pa胁zo精pa残ni砖b抗PI春3K岗-A顿KT浸-m鸦TO芒R信号井转导涛通路替西踢罗莫争司依维套莫司舒尼愚替尼馋治疗极神经差内分乔泌肿黑瘤的血历程舒尼姑替尼●舒尼险替尼棵是口爷服的后多靶弄点酪村氨酸燃激酶衣抑制耍剂，捡靶点息包括VE戚GFR勉-1剖,怨-2和-3张,PD间GF悠R-纯a和b,另K简IT珠,FL普T3颜,子CS叹F-墙1R和RE拘T1,盈2非临洒床研展究●在RI独P1-择Ta故g2胰腺收岛细胞癌孟转基止因小侄鼠模剧型中,舒尼谁替尼:–减低沸肿瘤疲负荷颂并提寺高生览存3–减少内皮歇细胞滥群(抑制VE桌GF半R)4–减少喉周细跃胞覆朽盖(抑制PD唤GF壁R)4I期临迹床试棕验●舒尼禾替尼划治疗客实体绕瘤的I期临彼床试披验中运包括4例非戚胰腺池神经稿内分傻泌肿瞒瘤患那者,5诱导1例确认缓桥解和1例酸微效圆缓解/疾病统稳定II期临耀床试姻验●一项秀开放吼性，艳多中君心研割究，卵舒尼搭替尼(5孕0mg库/天4/响2)治疗66例晚飞期胰俱腺NE殃T6患者呼，产生16竞.7泡%PR屿,棵56裳.1肿%纠SD≥6月和委中位TT腐P勇7.坏7月1.晓P稀fi颠ze淘r符In链c.涂d兽at耳a兴on四f升il待e.盒2环.河Me菠nd汤el蕉D菊B,甜e寒t猎al检.Cl住inCa圈nc少er延R肯es寨.20搞03臭;9恰:3巧27责–3残7.3.Pi末et热ra叼sK,Ha安na榨ha斥nD.JCl悉inOn轿co访l.20远05它;2受3:秃93目9–制52寻.衬4.冰Y耐ao鼻V商,轮et召a锡l.甚E疗OR末TC犹-N仓CI滔-A影AC递R,幅P再ra记gu谷e,坏2咽00买7,乎A甲bs洲tr猴ac揉t愁78制.5.Fa翻iv养reS,仅e屑t负al投.JCl迅inOn剥co句l.20垦06决;2钳4:辞25找–3框5.赢6禽.Ku蛾lk捧eMH青,香et据a例l.JCl遍inOn遇co祥l.20绿08吵;2昨6:渠34辅03坝–1警0.苹果蕉酸舒细尼替萌尼在群中国鸦尚未洲批准桥用于妖治疗惨胰腺弱神经办内分旧泌肿煌瘤I期研抖究:舒尼英替尼氏抗肿绣瘤活裕性●计算字机断罩层扫溜描(C堆T)显示渔，腹金膜转拌移的直肠信神经称内分丝式泌肿晓瘤患者永经舒碰尼替尼闭治疗勾后出灯现客傍观缓慰解（罢持续21周）●抗肿束瘤活寨性支且持了端在RC喜C，GI委ST和NE湿N患者惹中进草行进匆一步减研究Fa卸iv派reS,肆e按t嚼al妄.JCl蛾inOn锄co钩l.20犹06椒;2忧4(晋1)烤:2油5–史35II期研伙究:舒尼倚替尼涌治疗湿晚期NE芳N●目的–评价茶舒尼视替尼经治疗上晚期浊神经摸内分碗泌肿衰瘤（摊包括糖胰腺程神经谊内分食泌肿佛瘤和非胰宁腺神迎经内沃分泌疾肿瘤刃，即侧类癌蝴）的踢安全圈性和葛疗效●试验农设计–开放攀性，这双队特列，曲平行稀设计•每天田口服州舒尼勤替尼50桨mg，用4周停2周–主要渣研究阴终点•客观扯缓解干率(O技RR泼)–如果市缓解轮率≥15管%，每胁个队断列的旬患者笛数由38例扩爹大到63例Ku械lk餐eMH贯,孙etal纪.JCl反inOn永co茄l.旁20陶08爱;2腥6(哗20荡):遥34匆03本–3旷41税0.II期研混究:至肿技瘤进配展时疮间类癌(n气=乡丰4帅1)中位TT摇P:坚1分0.着2月95揭%沉CI先:么9.知2播to列1主7.抵4胰腺号神经菌内分骨泌肿便瘤(n毕=夸6预6)中位TT胶P:订7泡.7月95绳%慌CI榆:迹6.族5魔to源1欧2.段5时间(月)Ku烟lk基eMH价,撕et疗a惨l.JCl浊inOn船co多l.昆20冒08薄;2预6(累20冲):肿34暂03沉–3她41搏0.0246810121416182010侧09080706050403020100类癌(n卷=恢4候1)中位OS穴:揭25就.3月95愉%毙CI乖:久18纠.4个t摩o舞NA胰腺版神经阔内分酿泌肿投瘤(n愧=衡6委6)中位OS尚未由达到时间(月)Ku死lk楚eMH徐,遭et霸a录l.辆JCl沟inOn旨co烫l.柴20贼08陪;2匆6(纹20眨):瓜34柱03督–3难41蛙0.02468101214161820222426283032II期研宇究:总生您存期10乖09080706050403020100II期研请究:结论●舒尼客替尼血在晚业期NE惧T患者鞋中有窗抗肿悲瘤活银性●在胰矮腺神削经内彩分泌棋肿瘤陶患者优中的OR卖R(1咏6.棒7%唱)高于桨类癌划患者(2伶.4姻%)●最常悟见的孕治疗煤相关哭性毒急性为蝇全身析性的猜（疲感劳和旨食欲竹减退兄）或讨胃肠铺道的（腹狡泻和艳恶心刷）●基于坊上述互发现强，舒银尼替傲尼进鄙行3期随卵机方笋案研酸究Ku寄lk浸e件MH泥,晚et伪a讲l.J蛋Cl杠in敞O故nc生ol.错20鱼08拌;2召6(晴20类):央34性03壶–3蛋41粱0.Ⅲ期研系究：务舒尼勉替尼上治疗娱晚期傅胰腺抓神经梦内分关泌肿伟瘤的我疗效佛和安渗全性随机化入组雁标准•分化售良好租的恶汇性神待经内分泌朽肿瘤(C金DD菜)*II荒I期研形究:随机崇，双魂盲研西究设略计A组舒尼慢替尼37杀.5址mg蛾/天南口服,持续买用药1:夺1主要挑研究晃终点:头PF迟SRa验ym面on附d尸E,犬e备t计al拘.NEn承glJ店Me弊d20趣11单;3研64皱:5朴01科-1岔3.•在过闹去12个月标中疾且病进展•不适寒合根尾治性胞治疗地域分头层均窜衡•欧洲,亚洲,美国/澳大度利亚N侮=怖34馆0(计划)*最佳克支持游治疗.允许抢应用肯生长兴抑素迟类似痛物既往舰舒尼降替尼撑每日浅剂量:Es锦cu健di惯erB,劲e撇t灾al肚.JCl近inOn植co竹l20凶09柴;2垫7:伴40井68文–7叙5Ge击or子ge温S件,筛et草a闹l.Eu呜rJ链Ca多nc礼er20腿09黄;4觉5:存19慢59夕–6探8Ba旅rr芹io增s应CH浅,嗽et好a描l.Eu迁rJ管Ca舍nc押erSu队pp杯l20测09另;7蓝:4看29次要坏研究把终点:苏OS卡,论OR灯R,己t至肿首瘤缓祥解时间(T眼TR迎),缓解蹦期,安全宽性,患者死报告妥的结抄果B组安慰兰剂*试验选关闭具后(由于础死亡洲、严劲重不饭良事狠件和PF瘦S的差根异),患者柱可以季开放土性进蜓入舒先尼替尼轮组治翠疗试验NC观T0律044案35重34或NC斧T0臂04捉28捞22童0人口么学特辱征和愈基线科特征●自20里07年6月至20爸09年4月供煤入组17呜1例患渐者舒尼互替尼(n玻=泻8姨6)安慰英剂(n鸽=谨8册5)中位杰年龄(范围)教,岁≥65岁,鹊n(%近)56中(慈25握–8数4)22春(浴26对)57判(童26咸–7堡8)23列(牙27邮)性别,亭n拍(%肠)男性女性42爆(些49筋)44岔(撒51早)40躬(贯47弹)45受(耻53孝)EC容OG状态充评分,称n(%厨)01253钞(唇62焦)33贩(粗38厦)041侵(灭48夏)43谨(猫51屿)1羽(1帐.2上)*种族,腿n崭(%怪)白人亚裔其他/不确旗定的†48蛮(辽56弦)13桌(面15朴)25识(宋29似)53炼(夏62涌)10工(究12桨)22宴(止26逃)*方案信违背†根据铅当地封法规秘，不苹是每鸟一个尘参与客国家厕都需原要常宏规收谋集种絮族资肆料Ra幻玉ym踪蝶on摘d商E,辉e堡t暖al报.NEn圾glJ洋Me联d20链11筝;3撇64团:5积01巴-1街3.基线惜肿瘤材特征舒尼妈替尼(n泳=拳8泛6)安慰晌剂(n刑=排8叮5)肿瘤竿功能夜性,们n答(%尸)*非功夏能性功能宿性胃泌斧素瘤胰高鸣血糖可素胰岛是素瘤VI鸭P瘤生长傻抑素闲瘤其他未确部定42陡(鲁49相)9伙(1贺0)3屑(3籍)2兵(2含)01障(1肿)10础(槽12剪)19娇(抱22临)44皮(等52撕)10雪(河12灭)2障(2宪)2资(2划)2构(2缘瑞)05暴(6坛)20词(备24迎)Ki姻-6茧7指数有Ki浴-6味7指数报赔告的炒患者,蹲n不(%)≤2%>2凤–5笔%>5颂–1超0%>1中0%367递(1厦9)16福(核44忘)5递(1卸4)8娇(2套2)366棒(1湿7)14灰(钢39闸)10弃(才28脸)6直(1哭7)*肿瘤租的功月能性缴由研夺究者垦报告Ra幻玉ym纠on卵d砌E,返e累t荒al杯.NEn洽glJ款Me稳d20病11吸;3显64访:5枯01出-1源3.基线孕疾病愤特征舒尼油替尼(n晚=吧8辣6)安慰瞧剂(n葱=氏8姜5)中位(范围)自疾惭病诊冻断时间,年*2.暖4窝(0彼.1犁–2初5.帮6)3.陶2馅(0唯.1沟–2示1.止3)远处栽转移,斜n增(%贿)患者任何烧部位(包括亭肝)肝外符转移82垦(享95赛)21岗(拼24糖)80孕(斑94渣)34革(滑40惠)病灶刷数目,独n柜(%荐)患者1个病虏灶2个病越灶≥3个病售灶未报告30清(桨35岩)31忌(卡36穴)24户(棉28奋)1阔(1讯)23尤(疾27嗓)26往(休31贼)35遗(怨41裹)1婆(1姜)*N这=每组85例Ra瓦ym攻on铅d住E,蚂e不t见al侦.NEn吉glJ研Me缎d20赖11蚕;3过64剩:5阿01凭-1寺3.既往饼治疗暗和伴蛛随生愈长抑嫩素类熄似物负（SS秩A）应书用*包含钥了在跑第一蒙次服帖用试界验药偷物之柜前接掌受SS灵As（主守要为伴奥曲圈肽，宝醋酸效奥曲裤肽和冰兰瑞害肽）的患既者，验无论令在之惨后是铁否继雷续持安续接更受SS酱As治疗才直至哭研究疲中.Ra盗ym丘on维d桐E,虑e底t孝al银.NEn亿glJ你Me趣d20离11摊;3谣64绞:5嘉01桑-1帮3.舒尼泽替尼(n发=8范6)安慰宝剂(n蛾=8幸5)既往乎治疗,施n帜(%描)手术放射猫治疗化疗懂栓塞射频笼消融经皮舟无水往酒精阅注射SS拴A既往统系统普治疗n努(%)任何扯治疗链脲攻霉素蒽环派类药爽物氟脲返嘧啶伴随芒应用SS永A治疗,认n词(%胀)研究尊开始纠前应权用并锋持续谣应用在研旦究过开程中紧开始煤应用76箩(钩88室.4苦)9宋(1膝0.求5)7横(8貌.1晕)3须(3防.5共)1细(1命.2浇)21怠(畏24别.4预)57村(狠66骗.3陪)24慨(舍27渐.9朱)27鼠(讲31叼.4苹)20恭(箱23与.3窝)17嘉(阿20详.5洞)15婚(嘉18佛.1胸)2旺(2靠.4素)77混(微90枣.6巩)12饶(作14辛.1料)14摘(迫16熟.5颤)6怖(7扑.1驶)2句(2狡.4攀)19螺(剥22则.4关)61商(哗71甚.8喉)28肯(厘32巨.9宋)35牧(冷41讯.2他)25煌(双29诉.4鞠)18质(渡22明.0磨)12叛(什14迹.6啊)6沾(7夹.3朱)患者良比例无进短展生芳存期(主要麻研究散终点)1.竿00.音80.局60.宴40.器20051015202586391940085287210Nu伤mb刚er摊a怒t季ri笛sk舒尼垦替尼安慰济剂时间(月)舒尼缘瑞替尼安慰当剂中位PF选S11申.4月(9炎5%赔C撞I脸7.幅4,俘1沟9.芹8)5.源5月(9直5%醉C仁I筝3.努6,倾7劫.4族)HR挖=0泼.4好2(9呈5%替C缺I糠0.宋26妹,勉0.榴66绢)P<疫0.屋00尺1Ra害ym厚on舱d树E,沸e姐t彼al辱.NEn催glJ巧Me仅d20议11掌;3兽64毕:5希01这-1忠3.总生瓶存期*10下0806040200051015202586603816308561331230Nu寺mb友er处a脸t订ri摸sk舒尼没替尼安慰婆剂时间(月)舒尼伍替尼安慰且剂HR贝=娇0洗.4勇1羞(9雷5%准C宅I恳0.立19沸,坊0.劳89井)P=型0.挠02*在数歌据关焦闭后加仍继稳续监额测总踏生存震期数款据Ra尝ym宰on沾d脂E,锋e临t苦al央.NEn屡glJ剩Me柳d20漫11福;3皇64哈:5充01瞎-1封3.RE粒CI抬ST标准零的客设观缓键解率应用RE宪CI概ST龄1岭.1评价肿瘤偏缓解赤情况客观它缓解龟率=完全旦缓解+部分专缓解Ra堪ym嫂on消d围E,疗e周t浅al礼.NEn脆glJ照Me绿d20谊11斥;3登64步:5饭01产-1展3.索坦(n某=8疮6)安慰案剂(n瞧=8蓝5)肿瘤俯最佳树缓解,序n葵(%茅)完全态缓解部分讽缓解稳定进展未评柳效客观特缓解何率(9说5%呆C租I)治疗柜差异盲的双笼侧p值中位炒缓解厅持续存时间岔，月2偿(2间)6四(7蜻)54悦(拣63治)12技(朵14设)12寇(先14锄)9.栽3制(棍3.弃2,委1产5.杰4)0.纱00咱70.疏9–璃15馆.0字+0051忽(泼60妻)23作(供27辽)11润(划13艘)0–接受摆舒尼善替尼北治疗耻完全拦缓解忘的患片者20勉07年12月20们08年5月Ni浮cc朵ol钳i刑P,杠e朗t屡al击.创Pr振es拾en两te敢d稿at当A秋SC检O昂20篇10绕,荒Ab土st宿ra辜ct络n换o.也4振00络0.索坦倾疗效患亚组分析012风险弊比倾向奶舒尼影替尼倾向渐于安客慰剂*包括认所有雷试验业之前爷和/或同呜时接财受生金长抑者素类似物侵治疗朗的患闲者Ra乳ym牧on纱d读E,剑e锻t右al弦.NEn萌glJ书Me累d20浅11弃;3鄙64圾:5定01贩-1滤3.N风险林比(9披5%着C述I)所有与患者年龄<6菌5岁年龄浆≥65岁白人非白暗人男性女性EC浑OG帆P按S桨0EC氏OG厅P解S米1/坝2≤2病灶≥3病灶肝外陪远处浇转移舌疾病局部享性疾衔病未应告用过您生长希激素伸类似夕物*应用咱过生胜长激立素类克似物既往侍应用离过0或1个系认统治芳疗方被案应用弱过≥2系统删治疗拾方案无功惭能性诸肿瘤功能罩性肿昼瘤Ki叙-6凤7≤5%Ki弯-6具7胡>5底%自诊嘉断时坝间<3年自诊复断时编间≥3年17塌112赛64510歼1708289947711锄2595511双410顽36812接1508646432989820.虹42芦(住0.狭26猴,缎0.暮66喷)0.策47握(哭0.拔28霸,焦0.虹79耽)0.坝22蒙(材0.鱼07羊,赶0.航70泄)0.脉49刘(然0.盖26递,筑0.损92店)0.储35此(恰0.童18阴,忙0.罗70什)0.盆37叶(宫0.楚20雅,花0.荐70王1)0.板48婆(怨0.暑24按,终0.肚94迈)0.万40宫(怒0.炮22友,律0.翠74辜)0.顺45详(舌0.医22岸,激0.墨94酱)0.赶44驴(凑0.权24站,赠0.男77据)0.庸43傻(妇0.塑20磁,嫩0.哄94赶)0.僻54啄(寄0.北24艰,灶1.搭17槐)0.请41库(真0.款23橡,吴0.届74挨)0.舌41正(桂0.堡22任,探0.紧75木)0.僚43纽奉(库0.非21坐,姓0.蔬89形)0.朴33腾(恩0.无19党,始0.拦59巡寿)0.防61挑(集0.歇27问,宰1.奸37出)0.着26括(刊0.球13微,话0.温54吗)0.军75碰(工0.给30净,衣1.训84更)0.议38邀(剃0.棒16着,撕0.识92采)0.胜63模(输0.启24快,简1.骑71弯)0.轧43炒(剩0.毕24桑,茂0.堵79垫)0.沟29狐(帐0.摔13束,廉0.增66筝)最常既见的雷所有原因狐的不滴良事参件每组促≥20屠%患者都发生的所有级神别不贿良事穷件,羊n泡(%籍)腹泻恶心衰弱呕吐疲劳发色耗改变中性乓粒细然胞减毛少腹部美疼痛高血职压HF量S食欲皮减退口腔级炎味觉蛮障碍鼻衄便秘舒尼去替尼(n酸=苦8餐3)49蒙(热59腰)37兽(预45踩)28研(习34救)28服(浴34前)27出(荒32落)24琴(外29平)24妈(择29团)23醉(侄28洪)22控(盏26绣)19圆(扑23捷)18罪(谣22纤)18拉(找22仅)17宴(颠20州)17返(拢20堪)12餐(舞14烛)安慰未剂(n要=向8挠2)32姓(粒39候)24椒(晋29放)22溉(挡27畜)25指(酸30职)22些(呀27夹)1适(1蛮)3望(4阻)26润(苗32傍)4姜(5活)2惰(2掩)17爬(东21芦)2状(2晚)4子(5息)4局(5册)16遇(症20斥)Ra捧ym草on缝d趋E,色e胀t塘al阅.NEn贤glJ型Me还d20弯11霸;3低64封:5航01颠-1胶3.最常判见的3级以知上不许良事杀件每组花中≥4例患祖者发生的做所有谷原因壤的3/区4级不翻良事件n薄(%骄)舒尼宏替尼(N怕=谢8嫂3)安慰码剂(N业=场8成2)患者赏经历辞的3/扬4级不鹊良事呜件41沫(仇49团)36股(纪44稳)中性誓粒细显胞减根少高血起压手足傍综合朴症白细闪胞减晚少腹泻衰弱疲劳腹部内疼痛低血民糖背部教疼痛10疑(垂12般)8尽(1害0)5欢(6载)5御(6斗)4炸(5接)4逢(5寸)4未(5秃)4所(5悬)4征(5撤)001择(1每)002闪(2医)3环(4省)7寸(8棍)8底(1销0)1宪(1慈)4馆(5女)5级不桑良事皇件患者砌经历5级事娇件,窃n卡(%)4膝(4原.8毅)6白(7菠.3护)治疗脉相关屋事件,瓜n墙(%京)治疗坐相关被事件的性接质1微(1布.2秤)心衰1敬(1洽.2怕)脱水Ni忠cc秤ol纱i证P,骂e烛t杠al蜻.削Pr竞es唇en师te料d箭at菜A欲SC快O厘20刮10微,株Ab歌st熟ra语ct羽n昼o.窗4耻00艺0.II岛I期研艺究结石论●进展租性，创分化封良好绣的胰符腺神敌经内悬分泌佣肿瘤结接受诱舒尼路替尼37馆.5咸mg屈/天持嘱续治疗(v头s.安慰板剂):–显著品提高PF食S:秃11.祥4塌vs餐.阔5.帆5月,桥HR后0期.4委2,橡P宵<0巨.0参01–提高唤总生掩存期:钥HR钥0之.4福1,猎P年=0排.0抛2–临床纲显著串增加膜缓解孙率:国9.趴3%vs0%言,逝P=饭0.滚00炮7●在所终有亚车组中巧均见浪到有舌临床申意义曾的PF亚S的提晋高●舒尼此替尼流的不窑良事蜓件是剂可耐井受的途，可萝以通污过中供断药嫌物/减量眯和/或标车准内脱科治疗并处理同不良付事件–最常胀见的宫不良算事件喜与既往栗舒尼北替尼荡试验拜相一率致1,袋2–两组傲衰弱，呕尚吐和牛疲劳占的发煤生率分相似3●上述旷数据禽支持脸舒尼象替尼践在晚誉期胰讯腺神庸经内介分泌冤肿瘤蹦的临情床安辆全性扰和疗躺效1.Fa离iv贸reS,逗e昆t葵al袜.JCl蓝inOn耽co以l.20敢06垫;2厘4:良25版–3绳5.2.Ku摘lk幼eMH饱,衣et壤a薄l.JCl奥inOn恳co谦l.20姥08研;2售6:吗34级03很–1拐0.3.造R修ay岸mo防nd贩E阀,畏et掏a饿l.NEn伏glJ涛Me窗d20渴11趋;3何64标:5宣01桨-1辱3.贝伐+奥曲墨肽组4例（18拖%）PR，17例(7桐7%苹)S统D,毛1例（5%）PD干扰膨素+奥曲至肽组0例PR，15例（68惹%）SD，6例（27么%）PD晚期，瓶分化乎良好或或中帆等，瓦伴预后不挡良的NE钥T:进展性话疾病或奥曲肽治疗无效拢的类癌综合症或转移性结直肠神经内分盗泌肿瘤或转移性拆胃神经内分今泌肿瘤(N竟=2省83)奥曲驻肽+贝伐岔单抗奥曲凑肽+干扰跌素-2αSW抢OG牢-S题05盟18随机慈开放II誓I期临灿床研展究●●主要芳终点:无进唯展生存期次要络终点:总生遥存期,至治产疗失盏败时孕间,客观周缓解慰率,安全壳性ht梢tp钻:/映/c俗li肤ni毫ca狡lt抹rial可s.糕go疼v/身ct龟2/桑sh铺ow邪/N料CT庄00槽56道91抢27豪?t掠er竹m=状NC漫T0源05崖69烧12串7&惩ra兵nk疏=1随机梳化索拉巾非尼Ⅱ期研妖究●93例分露化良似好或桑中等竿的类母癌或巧胰腺NE王T患者编接受白索拉抵非尼40沉0当mg颗B啄ID●Ki靠-6碰7与反业应率贱有关(<棚2%捉R辰R录0,史>忆2%激R锈R走22躲%)●2/棍3的患阅者因古疾病麦进展胶以外德的原粪因停飘药(毒性)胰腺NE铁T轿(N业=3劳5)类癌(N厉=4秩2)部分猾缓解(%确)微缓歼解(%歼)6月无勉进展勤生存澡率(%绍)无进除展生合存期(月)11147211圈.977587.热8Ho为bd理ay,近TJ泪,江et勤a柳l.Pr制oc乱AS映CO20纳07辜,盆ab情st灰ra知ct旺4凳50息4.Pa海zo鲁pa射ni垃b作用宅机制酶亲鬼和力厌谱VE迁GF恰R-滨1VE糕GF也R-舒2VE劲GF秋R-娱3PD筑GF揪R-αPD做GF斜R-βc-研Ki郑tKia奴pp(nM)1581030142.胜4●一种无针对聚靶点VE怜GFR笨,推PD障GF盗R,和c-饶Ki浆t的口袄服抗瓦血管械生成晋抑制渣剂●在2期临恨床研忙究中东显示床对晚杜期肾愚癌有一延定疗剃效1Hu恶ts侨onTE希,常et田a穿l.JCl和inOn运co区l.撕20喇07犯;2穷5(悟su较pp慨l)碰:1添8S撒:5奋03脂1.Pa野zo衣pa工ni驱bII期实涂验设界计Pa惜zo歼pa办ni纹b80榜0m遇g/天+奥曲裁肽Pa等zo缺pa剖ni啦b80机0m踪蝶g/天+奥曲搞肽Ye桃s1串of胀2直0C惯R/帽PR过?NoYe瓣s3验of燃2丈0C味R/归PR帅?No扩大影样本量至30例停止扩大拼样本量至30例停止•类癌颠患者胰腺NE脏Ts主要叠终点:客观鸟缓解句率•次要悬终点:无进霉展生丙存期,功能CT嗽(fC阅T)检测猜的血它流Ph唉anet叮a晃l,尘A剪p老ro裳sp膨ec坦ti子ve偷,宽mu级lt缴i-友in奥st行it薯ut窃io懂na拾l愉ph氏as纷e胆II哈s包tu亿dy参o量f奸GW香78峡60李34移(pa压zo坊pa蕉ni节b)违an赔d范de弟po但toc只tr超eo怨ti巩de(sa绕nd毅os全ta精ti姓nLA发R)in徒a碗dv撒an范ce觉d超lo与w-战gr碍ad跨ene航ur援oe幸nd鲁oc遗ri慎neca罗rc款in号om迹a话(L逢GN怜EC洋),件a扩bs旗4