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文档简介
人类代谢和发育中的遗传学问题第一页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第一节先天性代谢缺陷及代谢病
先天性代谢缺陷,是指由于基因突变导致酶在质量上的改变,通过所催化的酶促反应的变化所造成的一类疾病。又称遗传性酶病。酶缺陷的原因:①由于编码酶蛋白的结构基因所变化发生突变,引起酶蛋白结构异常或缺失;②基因的调控系统发生异常,酶量合成过少或过多,造成代谢改变。
80%为常染色体隐性遗传,其余为X连锁遗传和常染色体显性遗传第二页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第三页,共三十三页,编辑于2023年,星期五一、遗传代谢病的主要类型目前已发现有1000余种。不同类型的遗传代谢病种类病种、地区和种族差异很大遗传代谢病多为单基因遗传性疾病。其中多数为常染色体隐性遗传、少数为常染色体显性遗传、
X-连锁遗传、
Y-连锁遗传、线粒体遗传等。第四页,共三十三页,编辑于2023年,星期五
根据异常代谢物的分子大小,可将遗传代谢病分为两类:①小分子病。如氨基酸病、有机酸代谢异常、单糖类代谢病等,特点是起病较早,在新生儿起病者可表现为急性脑病。②大分子病,又称沉积病。如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白病等,特点是在较大婴儿或儿童期起病,病程多为慢性、进行性过程。第五页,共三十三页,编辑于2023年,星期五二、遗传代谢病的发病机制1)基因突变引起的酶活性降低或缺乏。①代谢终末产物缺乏。
正常产物合成不足或完全不能产生。例如,白化病--是因酪氨酸酶(该酶催化酪氨酸转化为黑色素),该酶活性降低而致黑色素形成缺乏;如先天性肾上腺皮质增生时,由于21-羟化酶缺乏而致皮质醇合成障碍,出现肾上腺皮质功能不全。Vk第六页,共三十三页,编辑于2023年,星期五②底物蓄积。代谢阻滞后,生化反应的反应物在细胞内蓄积,引起细胞、器官肿大,引起毒性反应和代谢紊乱。例,糖原病I型,葡萄糖-6-磷酸酶缺陷,糖原分解受阻,蓄积于肝内而使肝肿大,且造成低血糖和细胞能量不足。③次要的代谢途径加强,中间产物增加。
例,苯丙酮尿症,苯丙氨酸羟化酶缺陷,除了苯丙氨酸在体内蓄积以外,由次要代谢途径形成的大量苯丙酮酸也蓄积于体内而引起中毒。第七页,共三十三页,编辑于2023年,星期五苯丙酮尿症
因缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸,大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸,随尿排出而患病,苯丙酮尿症患儿若不治疗或治疗较晚,大部分患儿有智力、运动和语言发育落后。出生3-4个月时,渐出现智能发育不全、步伐小、似猿猴、肌张力增高、易激动、惊厥、毛发发黄、肤白、虹膜呈黄色(白种人呈蓝色)、尿汗腐臭。因黑色素合成不足,在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥,有的常伴湿疹普通食物,尤其是含蛋白质较高的食物如肉、鱼、、虾、蛋及豆制品等,含有较高的苯丙氨酸,故需减少这些食物的食入,儿童调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量第八页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第九页,共三十三页,编辑于2023年,星期五2)物质的转运功能障碍也是某些遗传代谢病的发生机制
细胞膜主动转运系统,由细胞膜的酶和细胞内能量系统共同作用将生化物质由膜的一侧转运到另一侧。膜的转运功能障碍易见于特殊细胞,如肠道黏膜和肾曲小管的细胞,引起物质的吸收或回吸收障碍。例,肠道对中性氨基酸的转运异常;肾小管酸中毒、磷酸尿性佝偻病等。第十页,共三十三页,编辑于2023年,星期五三、遗传性代谢病的临床表现特点分析病史、家族史:①同胞或近亲有相似疾病;②同胞有近亲有智力低下;③患儿有智力低下、惊厥发作等进行性神经系统变性症状,但不伴明显畸形;④婴儿期或新生儿期有反复发作的急性代谢性脑病的表现。第十一页,共三十三页,编辑于2023年,星期五临床特征:1、神经系统常。智力落后、惊厥发作。也可有脑瘫、共济失调、锥体外系运动障碍(发生于神经系统中锥体外系,主要表现肌张力障碍和运动障碍)等进行性神经系统变性。2、代谢性酸中毒和酮症。主要见于小分子代谢病,如有机酸代谢病、氨基酸代谢病和单糖类代谢异常,起病早,症状重。3、严重呕吐。常与进食蛋白质有关。枫糖尿症(患儿尿中带枫糖浆气味)等氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循环缺陷。第十二页,共三十三页,编辑于2023年,星期五4、肿大或肿功能不全。
糖原病、肝豆状核变性、半乳糖血症等。5、特殊气味。
主要见氨基酸和有机酸代谢异常。
苯丙酮尿症,其发霉的气味是由于尿、汗等排出苯乙酸;枫糖尿症(支链α-酮酸的枫糖味);异戊酸血症(异戊酸汗脚味)第十三页,共三十三页,编辑于2023年,星期五苯丙酮尿症由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸,大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸,随尿排出而患病,儿童患者可出现先天性痴呆。出生3-4个月时,渐出现智能发育不全、步伐小、似猿猴、肌张力增高、易激动、惊厥、毛发发黄、肤白、虹膜呈黄色(白种人呈蓝色)、尿汗腐臭。因黑色素合成不足,在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥,有的常伴湿疹。
第十四页,共三十三页,编辑于2023年,星期五6、容貌怪异。
例,粘多糖病,是因细胞溶酶体酸性水解酶先天性缺陷所致。表现为严重的骨骼畸型、肝脾肿大,智力障碍以及其它畸形。粘多糖病IV型第十五页,共三十三页,编辑于2023年,星期五7、皮肤和毛发异常。
例,白化病,酪氨酸羟化酶缺乏,黑色素合成减少。苯丙氨酸羟化酶缺陷,形成苯丙酮尿症。
脱发见于多种羧化酶缺乏;
脆发见于Menkes病(x连锁隐性遗传的铜代谢障碍综合征。特征是神经变性、特殊的面容与毛发、发育不良)等第十六页,共三十三页,编辑于2023年,星期五8、眼部异常。
角膜浑浊见于粘多糖病等;白内障见于半乳糖血症;
青光眼和晶体脱位见于同型胱氨酸尿症9、耳聋。
见于粘多糖病,某些神经鞘磷脂病、先于性甲状腺功能低下等。第十七页,共三十三页,编辑于2023年,星期五遗传代谢病预防①在人群中和患者亲属中进行携带者检出,进行遗传学咨询,避免近亲婚配,以减少隐性遗传病的发生;②严重的显性遗传的患者要节育可绝育;③对高危妊娠进行产前诊断,阳性者选择性人工流产,减少严重遗传病的出生率。第十八页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第二节分子病
--指蛋白质分子合成异常所引起的疾病血红蛋白由四种珠蛋白肽链组成,它们分别是α、β、δ、γ肽链,由它们不同的的组合组成各种血红蛋白。血红蛋白异常导致的分子病就是珠蛋白结构的DNA分子结构异常造成的所致。第十九页,共三十三页,编辑于2023年,星期五1、点突变
DNA分子的碱基转换或颠换造成单个碱基替代,导致三联体遗传密码改变,使得相应在表达翻译的肽链中氨基酸发生改变而导致蛋白质结构改变。例血红蛋白病(珠蛋白+血红素),珠蛋白分子的结构或合成量异常所引起的疾病异常血红蛋白病(镰刀型细胞病)
珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常ß-链N-端氨基酸排列123456…Hb-A(正常血红蛋白)Val.His.Leu.Thr.Pro.Glu…Hb-S(病人血红蛋白)Val.His.Leu.Thr.Pro.Val…第二十页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第二十一页,共三十三页,编辑于2023年,星期五2、终止密码突变
mRNA翻译蛋白的终止密码子有UAA、UAG、UGA。当终止密码发生点突变,如UAA转换成CAA,则终止密码变翻译成谷氨胺酰胺,肽链合成无法终止导致肽链延长,相反,肽链某一密码子突变成终止密码时,肽链就提前终止变短。
如珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血病)。中国人的β珠蛋白基因突变时,使转录mRNA密码子17由AAG转变成终止密码UAG,使翻译的珠蛋白过早地终止,造成β链过短,而无正常功能,导致球蛋白生成障碍性贫血。第二十二页,共三十三页,编辑于2023年,星期五3、移码突变;4、密码子缺失和插入;5、融合基因.第二十三页,共三十三页,编辑于2023年,星期五第三节性别决定及性别发育中的遗传学问题性别的概念(何谓男?女?)染色体(性染色体是XX或XY)性腺性别(睾丸或卵巢)激素性别(雄激或雌、孕激素)生殖器性别(阴茎或阴道,及男女不同的附属性腺)自认性别(心理性别)性角色(社会性别)等第二十四页,共三十三页,编辑于2023年,星期五性分化-胚胎向男性或女性方向分化的过程精、卵结合成受精卵,新生命的细胞分裂将以极快的速度进行,以制造它的所有器官和组织。精子和卵子各自为新生命提供了一套相同数目的染色体,形成含二倍体的个体。这些染色体决定新生命的头发、眼睛颜色,身体大小和其他许多特点。性染色体则决定个体的遗传性别(XX或XY),然后以很快的速度向不断增殖的所有细胞传递,特别是要传递到一组由性染色体支配的特殊细胞群,这些细胞将发展为睾丸(XY)或卵巢(XX)。第二十五页,共三十三页,编辑于2023年,星期五受精卵(第1天)二核融合开始分裂(卵裂)图第二十六页,共三十三页,编辑于2023年,星期五
性激素的产生为保证婴儿的性器官与其性别相匹配,女性或男性激素开始产生。胚胎自我制造的激素确保男性或女性的特殊器官能正常发育*女性激素的产生,可以保确保女婴出生时具有完全的女性性器官。此外,女婴的宫内发育受母亲自已血液的支持,这些血液含有来自母亲卵巢的激素,所有产生的雌激素保证了女性性器官复合体的形成,如子宫、输卵管、卵巢、阴道、阴蒂和阴唇。在青春期前将保持幼稚状态,当青春期雌激素大量产生时将使女孩发育成成年妇女。第二十七页,共三十三页,编辑于2023年,星期五*男性激素的产生
当精子携带的性染色体是Y时,一个由XY信息指导的一些细胞发育为睾丸。它们在宫内便开始分泌男性激素睾酮并带来男性生殖器官的发育--阴茎、前列腺、精囊等。青春期之前它们保持幼稚状态,在青春期的迅速成熟确保男孩转变为成年男子,如同女孩初潮是生育能力信号一样,男孩第一次射精将宣布他具有使女性受孕能力。人类所有器官系统中,只有生殖系统是在出生后十几年才开始发挥其功能的,而其他所有系统都是从一出生就开始工作了。第二十八页,共三十三页,编辑于2023年,星期五性分化发育的复杂性和可变性性分化异常的主要原因---染色体异常。性染色体XX、XY所以能决定性别,是因为Y染色体上存在有
控制性别的基因。
胚胎内有两种性腺:①外层组织即皮质;②间质组织,即髓质。
胚胎内两套导管:①苗勒管;②午非管。早期胚胎的中性(非女非男)。在正常性分化过程中只有一种发育正常,继续存留,而另一种则逐渐退化而消失。转性药?第二十九页,共三十三页,编辑于2023年,星期五转性药?第三十页,共三十三页,编辑于2023年,星期五性分化异常。性染色体的功能出现障碍,就不能形成一个完整的性腺,因而导致性畸形的发生,如“中性人”、“阴阳人”等,造成原发性闭经、不孕等。例1,先天性性腺发育不全综合症(turner症)核型45,X;或为45,X/46,XX嵌合型。染色体异常,但外生殖器正常,社会性别为女性,发病占女孩1/5000∽1/2500。体矮、耳畸形低位、盾状胸、乳间距宽、乳头发育不良、乳腺未发育、肘外翻、手足背面有淋巴性水肿、指甲发育不良、原发闭经、性腺呈条索状,有卵巢基质而无滤泡、外生殖器发育幼稚。第三十一页,共三十三页,编辑于2023年,星期五先天性性腺发育不全综合症第三十二页,共三十三页,编辑于2023年,星期五
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