第三节混悬剂

第三节混悬剂/mobanCompanyLogo主要内容概述1混悬剂的物理稳定性2混悬剂的稳定剂3混悬剂的制备4混悬剂的质量评价5/mobanCompanyLogo混悬剂（suspensions）:指难溶性固体药物以微粒状态分散于介质中形成的非均相液体制剂。

混悬剂中药物微粒的粒径一般在0.5~10μm，有时小至0.1μm（纳米级）或大于10μm甚至超过50μm。分散介质多为水，也可用植物油。一、概述一、概述选择混悬剂作为药物剂型的原因：需要将难溶性药物制成液体制剂；药物的剂量远超过其溶解度而又难以通过增溶的方法制成溶液剂；为了使药物产生缓释作用；药物在溶液化学性质不稳定而处于固体混悬态性质更稳定；药物的溶液有强烈的不适味道，衍生为难溶性混悬粒子后可消除不适味道，提高适口性。/mobanCompanyLogo一、概述混悬剂的质量要求：药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒的粒径应分布均匀；粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，振摇后应迅速均匀分散；黏度适宜、便于倾倒，外用混悬剂应易于涂布

注：由于混悬剂中药物分散不均匀，剂量难以准确控制，因此毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。一、概述干混悬剂（drysuspensions）:《中国药典》从1995年版开始收载，它是将难溶性药物制成粉末状物或粒状物，临用时加水振摇即迅速分散成混悬剂。干混悬剂加水分散后应符合混悬剂的质量要求。干混悬剂既有固体制剂的特点，又有液体制剂的优势。/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性混悬粒子的沉降混悬粒子的荷电与水化絮凝与反絮凝混悬粒子的结晶增长与转型/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性1.混悬粒子的沉降混悬粒子的沉降速率符合斯托克斯定律（Stokeslaw）:ν=2r²（ρ₁-ρ₂）g/9ŋ式中，ν为粒子的沉降速率（m/s）；r为粒子半径（m）；ρ₁和ρ₂分别为粒子和分散介质的密度

（kg/m³）；

g为重力加速度（m/s²）；

ŋ为分散介质的黏度[kg/(m∙·s)]/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性由Stokes定律可见：粒子越大，粒子和分散介质的密度差越大，分散介质的黏度越小，微粒沉降就越快。微粒沉降速率越快，混悬剂的动力学稳定性越小。由Stokes定律可知增加混悬剂动力学稳定性的主要方法：减小微粒粒径；增加分散介质的黏度；减小微粒与分散介质之间的密度差。/mobanCompanyLogo

Stokes定律表示的是理想条件下粒子沉降的速率，即假设粒子为均匀球体，在稀的分散介质中，沉降时粒子间无干扰，且不受器壁影响。

实际上，大部分混悬液粒子形状不规则且浓度较高，因而还计算结果仅供参考。二、混悬剂的物理稳定性/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性AddYourTitleAddYourTitleAddYourTitle混悬剂中的微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而带电，形成如溶胶一样的双电层结构，具有ζ电位。由于微粒表面带电，水分子在微粒周围形成水化膜，这种水化作用随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之水化膜的存在，防止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。2.混悬粒子的荷电与水化2.混悬粒子的荷电与水化向混悬液中加入少量电解质，可以使双电层变薄，ζ电位降低，会影响混悬剂的稳定性并产生絮凝。对电解质的敏感性大小：疏水性药物混悬剂的微粒>亲水性药物混悬剂的微粒原因：前者水化作用弱，后者本身有一定的水化作用。二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝混悬剂的微粒由于分散度大而具有较大的总表面积，因而具有较强的表面自由能。根据能量最低原理，这些处于高能状态的粒子有降低表面自由能的趋势。表面自由能的变化可用下式表示：ΔF=σΔA式中，ΔF为表面自由能改变值；

ΔA微粒总表面积的改变值；

σ为固液界面张力。二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝对一定的混悬剂σ是不变的，因此要降低系统的表面自由能F只有通过减小总表面积A，即混悬剂微粒有聚集结块的趋势。二、混悬剂的物理稳定性二、混悬剂的物理稳定性粒子（为）降低表面自由能F则减小总表面积A即产生聚集结块为防止结成难分的硬块则加入适量电解质形成絮凝状的聚集体3.絮凝与反絮凝絮凝药（fl耻oc逗cu匠la残ti珍on）：静混悬鲜微粒争形成峡疏松倚絮凝封状聚令集体激的过蛋程称盖为絮聪凝，捧加入穷的电迫解质拴称为满絮凝咽剂。为了悉得到骨稳定旨的混滨悬剂意，一庭般应日控制ζ电位约的绝膊对值敬在20问~2想5m钥V范围梅，使眯其恰捆好能种产生刃絮凝续作用孟。絮凝拌剂主格要是望具有眼不同语价数苗的电小解质丑，其竭中絮送凝作些用的束大小轧：阴男离子>阳离嗓子。絮凝随状态丸有以擦下特同点：览沉降漫速率军快，启有明蕉显的针沉降塔面，医沉降薪体积肿大且给疏松麻，沉级降后剑经振申摇粒霸子能邪迅速咬重新予分散话成均锻匀的扮混悬旺状态扎。二、涂混悬讯剂的滴物理眨稳定防性反絮诊凝（de呈fl辜oc乞cu览la愈ti珠on）：厅混悬事剂中老的粒营子处佣于絮菊凝态奋时，彻再加菊入适丝式宜的扯电解午质，耳使絮撞凝态搜变为渣非絮棕凝状教态，隶这一否过程架称为勾反絮嘱凝。加入嘴的电斧解质棕称为跃反絮怜凝剂相。注：絮凝解剂与赛反絮内凝剂盈所使窗用的渴电解搜质相摩同，任只是拼由于猎用量个不同顽而产狼生不勤同的雪作用拿。二、侮混悬索剂的以物理邪稳定袭性3.絮凝袖与反节絮凝混悬鹊剂的钢微粒药在一才定条触件下杏能否帅稳定愿取决班于微阴粒之损间相富互作震用的稠位能侨。斥吊力位鄙能和透引力裳位能摘都是亿粒子盼间距脑的函偶数（衫图3-肥5）：二、绝混悬点剂的挨物理抽稳定蛾性3.絮凝怪与反彩絮凝图中A线表势示粒盾子间嗽的斥毙力位颤能；B线表驼示粒展子间赴的引别力位驳能；C线表域示粒仆子间横的总送位能侵。二、调混悬认剂的雷物理爽稳定截性4.混悬搬粒子冷的结缎晶增胃长与探转型在放遭置过监程中伯，混驼悬剂估中药毯物微脂粒大熟小与侍数量棒在不崖断变绕化：最小的宾微粒镰数目惜不断鱼减少弄，大变的微么粒不狐断增今大，困使微菌粒的扔沉降庸速率畏加快亏，结泰果必溪然影幼响混弹悬剂管的稳润定性夹。二、连混悬羡剂的量物理厚稳定掉性研究坛结果剑发现阳，其替溶解乔度与浴微粒脸大小丝式有关青。药萝物的佩微粒筑小于飞0.膨1μ析m时芝，这菌一规恼律可行以用悠Os严wa昨ld透F瓦re百un伶dl场ic共h方幻玉程式穿表示郊：式中，S塑₁，昂S₂绸分别穴是半眠径为毅r₁锄,r漂₂的门药物奋溶解驼度；σ为表展面张周力；达ρ为蜻固体明药物械的密错度;M为烟相对所分子到质量持;R波为摩患尔气肾体常捆数；T为热凝力学步温度二、帽混悬手剂的侦物理搏稳定毅性4.混悬鸟粒子柄的结富晶增屯长与内转型由上秀式可兄知，当记药物勤处于券微粉拌状态校时，鞭若r谎₁<贸r₂排,则闲S₂榆>S丸₁。转型：对仿于多吨晶型迟药物难的混防悬剂冠，在速放置俘过程止中，假药物芳的亚经稳定川晶型谎与稳第定晶假型发定生相快互转克变，婆称为柴转型弃。二、甲混悬悉剂的鄙物理改稳定安性1.润湿保剂2.筋助悬吨剂3.盐絮凝锣剂与劈燕反絮受凝剂三、躺混悬幅剂的锅稳定甘剂1.昂润湿蓄剂作用笔：主波要是仇降低羊药物帜微粒疾与液荒体分蒸散剂如介质拳之间凉的界慈面张忘力，克使其业易被党润湿遥与分糟散。常用淘的润侮湿剂炕多为迹表面联活性卡剂，狼其H放LB株值在治7～筝11只，如计聚山质梨酯细类、拜聚氧堡乙烯姨蓖麻阶油类株、泊接洛沙悬姆等退。甘悼油、勿乙醇班等溶烫剂也化有润球湿的埋效果继。三、塔混悬份剂的渠稳定额剂2.没助悬泻剂作用壮:主鹿要是感增加辰分散离介质剧的黏尊度以益降低骄微粒须的沉余降速壤率，狡同时生增加广微粒熔的亲乐水性题。助悬陶剂包捐括的链种类泄很多客，其联中有抵低分狂子化湖合物邻，高扑分子测化合波物和俭一些含表面外活性愁剂。常用吃的助培悬剂见:低分均子助振悬剂妻;高分护子助谷悬剂蠢:①欠天然各的高沃分子粗助悬漆剂;②合成显或半葡合成樱高分致子助植悬；③硅肾藻土;④触变士胶三、聋混悬闲剂的拜稳定爹剂三、春混悬厚剂的六稳定闷剂1.陶低分净子混塌悬剂百:如抬甘油乔、糖做浆等香，在裁外用粱混悬更剂中辞常加扬入甘竟油。2.温①天梁然高代分子喘助悬累剂：宴主要结是树堡胶类盲，如哑阿拉问伯胶涂、西钓黄蓍威胶等水，还嫁有植优物多罚糖类闹，如鹊海藻达酸钠鹿、琼质脂、跨淀粉主浆等凑。②合批成或虚半合篮成高条分子凑助悬幻玉剂：滚纤维贡素类律、卡暮波姆洁、聚赴维酮秧、葡新聚糖错等。特点哲：大勇多数或性质困稳定慌，受句pH身影响套小，月但应槐注意咬某些姓助悬陪剂能叔与药驶物或输其他暑附加倦剂有岩配伍哄变化终。wp聚s.挤cn屿/m邻ob昂anCo议mp异an纽奉y箱Lo概go③硅后藻土然：天根然的凯含水衔硅酸触铝，松不溶株于水尽或酸稿，但缴在水鸽中膨即胀，畏体积榨增加英约1绍0倍州，形崭成高甲黏度腿并具华有触马变性重和假疑塑性鉴的凝泊胶，彩在p写H>有7时愉，膨断胀性耳更大洪，黏寇度更匙高，梨助悬眠效果痕更好比。④触妖变胶值：利稿用触撕变胶情的触数变性倦，即合凝胶键与溶祖胶恒仿温转存变的户性质蛾，静疼置时秃形成赞凝胶慨防止完微粒贡沉降踪蝶，振叫摇时指变为搬溶液陈有利靠于倒厦出。使用确触变记性助尖悬剂稀有利价于混慎悬剂搅的稳鼻定。三、薄混悬烘剂的剑稳定派剂3.米絮凝运剂与填反絮填凝剂絮凝夹剂：墨使混慨悬剂们产生雀絮凝槐作用店的附钥加剂傲。作用制：主持要是奶适当旦降低卧混悬辣剂微担粒的捏ζ电祖位的茂绝对逝值，俗使微贷粒发附生絮呜凝，腿形成哥疏松划的聚菌集体垂。反絮趋凝剂：产判生反拢絮凝己作用屿的附禁加剂评。作用紧：主忌要是喂升高兄微粒毕的ζ碎电位墓的绝朽对值爹，使帽粒子尽间的苏静电题排斥榴力增内强，刷维持色粒子商的分夹散状产态，坡防止确发生词聚集谅絮凝。絮凝汗剂与像反絮奇凝剂盼均为略电解妨质。三、常混悬畜剂的筛稳定育剂㈠分轰散法㈡凝畏聚法㈢干奸混悬念剂的铅制备㈣纳件米混春悬剂竿的制坛备四、岔混悬夸剂的滑制备㈠分浪散法分散按法是辈将粗片颗粒叶的药洗物粉冤碎成役符合横混悬掠剂微醋粒要识求的够分散氏程度恢、再叫分散吹于分驳散介硬质中外制备苍混悬纤剂的况方法双。①对崖于亲讽水性唐药物踏，一爷般应猫先将少药物碑粉碎产到一呆定细崖度，纠再加脂适量兴液体椅分散朴介质土湿研拦，研壶磨到膀适宜考的分宇散度膀，最惧后加负入处室方中询的剩亏余液蹲体至者全量新；②对粒于疏而水性面药物全，不誓易被辛水湿蛛润，羞必须景先加搭一定千量的霜湿润但剂与贯药物僻研均葛后再慎加液宋体研基磨混辫匀。四、粱混悬迷剂的迅制备㈡凝哨聚法1.非物理驰凝聚驻法：聪将分纺子或甘离子竞状态王分散辩的药各物溶绵液加最入另汽一分栗散介搂质中赌凝聚兆成混葬悬液志的方丝式法。2.翠化学泛凝聚武法:蛮用化晌学反稳应法普使两剖种药均物生狗成难碗溶性找的药亭物微涉粒，精再混唉悬于嗽分散被介质则中制读备混虚悬剂漆的方栽法。四、素混悬溉剂的猎制备㈢干神混悬黑剂的徒制备干混串悬剂穗是在闷固体尾状态吴下制浴备的锤。可验将主嘉药与沙筛选都好的狸辅料观直接涂混合碍后分装装，轮也可季制成差颗粒汽后分匠装。四、假混悬婆剂的调制备㈣纳轻米混恨悬剂籍的制伏备纳米竞混悬触剂：除是一统种可导解决周难溶姑性药滥物生宽物利辛用度遮低的篮新型至混悬匀剂，鞋是将死药物大通过零粉碎洒或控自制析俘晶技连术制精成纳醒米晶珠体，节不借腰助任芒何载牵体，究仅依输靠表涌面活徒性剂惕的稳纲定作校用分彼散在并水中核形成谅粒径年在1脉00链～1伸00击0n妄m的猎混悬蓝剂。特点雨：纳丝式米混宪悬剂积具有引良好废的稳恳定性增和安妹全性劈燕，生疗物利冤用度称高，棕易实殃现静电脉注雨射给瞒药。常见甜的制辟备方腐法有些以下厌几种捎：四、流混悬居剂的都制备①溶孩剂扩炕散法蓝：将党难溶始性药副物溶镜解到吗与水滥互溶肤的有猴机溶打剂中回，然避后将兔溶液兴在搅狠拌下好注入贴含有询表面崖活性狼剂的督水中然，再遮除去均有机眨溶剂赚后即育得到蝴纳米滔混悬桐剂。特点元：此表法简爹单，魔成本诱低，体不需捐昂贵吼设备荐，但嚼有机恐溶剂敞的残星留限前制了目其应重用。②球吼磨法弯：把命药物很分散冤到表史面活内性剂禾水溶定液中惊，然美后与谅研磨甚介质尊如氧停化锆能珠在相球磨轿机长忙时间胃研磨油，形巾成纳渴米混因悬剂关。缺点旷：由理球磨求带来顶的金摇属污捉染严舰重。四、屑混悬饭剂的细制备③高馅压均箱质法祖：直花接将乓药物坡粉末伶分散懒到表略面活充性剂衣的水筒溶液赏中，弯先用址高速场剪切奸乳化预机搅回拌均播匀，费然后袄用高密压均摇质机乒匀化筐形成黑纳米弱混悬塘剂。优点陪：❶及适用市于大划多数赛难溶蛛性药喂物；东❷所留得产炊品粒颈径小厅，分径布均劫匀；鬼❸不凯使用梳有机庄溶剂拼；❹拌几乎疯不存波在金挑属污排染；戴❺工眨艺简逆单，纤条件呢易控段制，膀容易碰实现柜大规凶模工瓶业生助产。四、考混悬公剂的担制备㈠微城粒大爸小的娘测定㈡沉清降容赠积比袍的测斧定㈢絮侍凝度渡的测籍定㈣再防分散桐性的嚼测定㈤ζ码电位黑测定㈥流仙变学津性质劳测定五、旁混悬易剂的援质量关评价㈠微扔粒大重小的访测定阀的必文要性魔：混遥悬剂爱中微复粒的历大小赌不仅家关系昆到混享悬剂嗓的质巨量和支稳定穗性，滋也会脸影响扬混悬宽剂的藏药效切和生士物利江用度拉。≪中酬国药陪典≫姻20默10冒年版四规定固了三券种测陈定药摊物制介剂粒壤子大薯小或异粒度摩分布落的方钳法：狱第一浸法(末显微思镜法桑)和岩第二驾法(告筛分研法)这及第疲三法蛇(光籍散射再法)择。第一揭法和肥第二扑法用滑于测怪定药故物制易剂粒盼子的兵大小泰和限魂度，睬第三等法用跌于测滴定粒除度分更布。在研畜究中掠还常符用库认尔特络技术雾法、毕电子镰显微酷镜法惨、S宿to重ke盯s沉斩降法播等。四、赌混悬夫剂的然质量悬评价㈡沉欢降容谁积比闯的测住定沉降宜容积欣比：字指沉迅降物真的容拖积与买沉降折前混早悬剂胖的容允积之学比。测定从方法暗：将涛混悬骆剂放涉于量训筒中扑，混植匀，炭测定泰混悬统剂的匙起始移高度H。,静置稳一段厚时间惑后，妹观察革沉降戏面不风再改浩变时怒沉降洽物的伟最终眨高度僚H，嚼按下找式计高算其尖沉降核容积开比F洁:F=焰H/诸H。F值闪在0岔~1敬之间镰，F稳值愈成大代验表混说悬剂讯越稳辣定。四、泉混悬蹲剂的林质量脆评价㈢絮商凝度仍的测价定絮凝繁度β损是比属较混扭悬剂迎絮凝鼠程度土的重遭要参登数，特表示降由絮劣凝所态引起歌的沉杯降容农积比倦增加碎的倍珠数。吵用下全式表筒示：β=F/厅F∞式中，F啦为絮圣凝混姥悬剂颠的沉徒降容从积比从；F∞为刚无絮踪蝶凝混宗悬剂贪的沉压降容累积比夏。例：滚F