第章药物对免疫系统的毒性作用

第四章

药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学中非常重要的组成部分。这是由于药物引起机体毒性最敏感的靶器官是免疫系统，许多药物的不良反应均涉及免疫系统异常或异常毒性，而免疫系统本身非常复杂，许多环节上未阐明，因此药物等的免疫毒性作用靶位、机制等尚不明了。由于新药安全性评价中，药物免疫系统毒性评价方法与指标迄今尚无定论。因此较全面地了解免疫反应生物学，及其药物可能作用的环节，研究药物对免疫功能的影响，可对它们的毒性做出全面的评价，还可通过对免疫功能的检查，寻找其对机体损害的早期指标由于免疫应答是宿主的一个重要防护与调节机制，免疫系统受损能增加传染病或肿瘤的发病率。用药期间对免疫功能的检测，有助于对药物造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解与免疫系统反映有关的外源性物质类型很多，本章主要论述由药物引起的免疫系统调节紊乱和免疫功能低下使机体更易患感染性疾病及肿瘤情况。同时讨论药物临床使用、临床试验和临床前评价中，常用来检测免疫系统的许多指标和功能，以恰当的评价药物导致免疫功能异常的可能性。1324免疫防御功能免疫监视功能临床检测免疫毒性试验免疫调节功能免疫系统基本功能机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。一、免疫反应生物学

一、免疫反应生物学

免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢骨髓胸腺外周脾淋巴结黏膜相关淋巴组织T细胞B细胞自然杀伤细胞单核-巨噬细胞细胞因子抗体补体二药源性免疫介导疾病

1.实质:药物对免疫系统的毒性作用3.特点:反应的灵敏性反应呈双向性反应的选择性2.分类:免疫抑制过敏反应自身免疫疾病可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）可以导致对疾病的易感性增强稳态无作用免疫抑制免疫增强一）免疫抑制1.概念

药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下

感染性疾病发生增加；肿瘤发生2.毒性表现3.免疫抑制的毒物工业污染毒物[TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等]：致癌金属（铅、砷、汞、镉等）：免疫球蛋白减少环磷酰胺糖皮质激素硫唑嘌呤环孢素A大麻素类临床应用：降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患者的预处理。毒性作用机制：与DNA烷化作用而终止细胞复制淋巴细胞减少抗体生成减少抑制细胞因子生成干扰嘌呤代谢的所有环节抑制T、B和NK细胞效应,但不抑制吞噬细胞功能免疫毒性：骨髓抑制骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化，不影响正常造血选择性地抑制TH细胞产生细胞因子临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞免疫反应改变一）免疫抑制4.可引起免疫抑制的治疗药物

其他：烷化剂、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、性激素等二)过敏反应

1.概念：机体对某些抗原产生初次应答后再次接受相同的抗原刺激，发生一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。Ⅰ速发性过敏反应Ⅱ抗体依赖型细胞毒过敏反应

Ⅲ免疫复合物型Ⅳ迟发性过敏反应2.类型：2.过敏反应类型Ⅰ速发性过敏反应Ⅱ抗体依赖型细胞毒过敏反应Ⅲ免疫复合物型Ⅳ迟发性过敏反应三）自身免疫

是指机体免疫系统对自身成分（包括核酸大分子）发生免疫应答的现象，即产生自身抗体和（或）自身应答性T淋巴细胞概念：典型疾病：药源性狼疮综合征（以关节痛和血中出现抗核抗体为特征）引起自身免疫的常见药物：

甲基多巴

肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺

氟烷相关疾病：血小板减少，溶血性贫血免疫系统靶位：血小板和红细胞抗体：血小板抗体和红细胞抗体相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症抗体：DNA抗体、免疫球蛋白抗髓过氧化物酶相关疾病：自身免疫性肝炎抗体：微粒体蛋白抗体评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析三临床检测免疫毒性试验目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。四、实验动物检测免疫毒性的试验第一层：一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价

第二层：不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果有选择地进行更特异的试验。（表4－2）

试验层次检测指标第一层血液学：包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量：包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查：包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫：测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫：测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫：测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力：对病原体或肿瘤的防御能力表4-悔2免疫羽毒性纪第一取层和全第二御层评般价内旅容第四裤章软总真结免疫恩系统叉的定啦义及毫其基塔本功民能药源坚性免乳疫介揭导疾边病的性实质使、分钩类及刑特点过敏局反应统的概缝念和愤基本竿类型免疫放抑制姜和自券身免笔疫疾急病的脑概念5临床喷上评院价药饿物免致疫毒淹性的阔分析济方法药学笑课程岸的相干互联温系生药套学天然亮药