药大药理课件抗心肌缺血药

心绞痛（aginia）是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所致的心前区巨痛征候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化斑块和/或冠脉惊挛都可造成冠脉狭窄，使冠脉供血不足，导致心肌供氧平衡失调，从而引起各种不同类型的心绞痛发作。Ш-4抗心肌缺血药心绞痛的病理生理特点1.心肌氧的供需平衡失调心室壁张力、心率增加、心肌收缩力增强、动脉压升高、心室体积增大、左室舒张末压增大、等都可使心肌耗氧量增加。三项乘积：收缩压×心率×左室收缩时间二项乘积：收缩压×心率

2.心肌的代谢产物积聚

CO2、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸增加，心肌耗氧量增加心肌缺血的自身保护机制冠脉重构（coronaryarterialremodeling）心肌缺血预适应（ischemicpreconditioning）心肌顿抑（myocardialstunning）心肌冬眠（hibernatingmyocaidium）心绞痛临床分型稳定型初发型恶化型劳累性急性冠状动脉功能不全卧位型变异型梗死后心绞痛自发性混合性心绞痛梗死前心绞痛不稳定型心绞痛冠脉成形术后心绞痛冠脉旁路术后心绞痛心绞痛的治疗方法药物治疗：通过扩张血管、减慢心率、降低左室舒张末期容积；通过扩张冠脉、促进侧支循环、促进血液从新分配等；通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢；通过抗冠状动脉粥样硬化、抗血小板聚集保护血管；通过改善心肌张力等。外科手术治疗：经皮冠状动脉成形术（percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTAC）冠状动脉搭桥术（coronaryarterybypassgraftsurgery,CABG）生物治疗：血管内皮生长因子基因（VEDF165）心脏注入硝酸甘油戊四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯（一）硝酸酯类（nitrateesters）

硝酸盐内皮细胞NO激活鸟苷酸环化酶cGMP肌球蛋白轻链磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链肌动蛋白收缩舒张X＋2.降低细胞内钙离子浓度3.稳定或阻止血管平滑肌细胞膜去极化[作用机制]1.促进血管平滑肌细胞内cGMP生成增加活化的肌球蛋白轻链激酶（MLCK）细胞内Ca2+Ca2+-钙调素复合物钙调素肌浆网NOX正常心肌心肌耗氧量心肌供氧量心肌耗氧量心肌供氧量心绞痛侧支血流药物治疗心肌耗氧量心肌供氧量室壁张力前负荷回心血量舒张静脉舒张动脉舒张冠脉心脏射血阻力后负荷解痉挛/改变血液分布缺血区冠脉血流量心内膜供血硝酸酯类抗心肌缺血药物治疗心绞痛示意图[体内过程]

硝酸甘油各种剂型2%软膏剂、贴片膜、口颊片、气雾剂主要硝酸酯类药物药代动力学指标硝酸酯类F（%）t1/2(min)作用持续时间代谢肾脏排泄硝酸甘油口服〈12.3±0.630(min)肝脏〈1%舌下38±26硝酸山梨酯口服22±140.6-2(h)4-5(h)肝脏〈1%舌下45±16单硝酸山梨酯口服/舌下93±134.9±0.8(h)8(h)肝脏〈5%[临床应用]

硝酸酯类药物主要用于治疗、预防、诊断心绞痛急性心肌梗死；充血性心力衰竭；高血压病；主动脉瓣和/或二尖瓣返流；冠心病引起的室性心律失常；肺动脉高压；急性呼吸窘迫综合征；外周血管病变；食管贲门失弛缓征；心脏手术及围期手术控制系统性和肺动脉高压；肾绞痛。[不良反应与注意事项]硝酸酯类药物不良反应轻，应用安全。主要不良反应是由血管扩张作用继发引起，如：皮肤潮红、搏动性头痛、颅内压增高等，偶见体位性低血压和过敏反应。[禁忌证]肥厚性梗阻型心肌病引起的心绞痛缩窄性心包炎颅脑外伤、颅内出血急性下壁心肌梗死合并右室受累者肺心病和低氧血症二尖瓣狭窄时青光眼[耐药性]1.血管组织巯基耗竭假说

2.神经体液假说3.血容量扩张假说4.自由基假说1、这种被普遍接受的经典学说认为，硝酸酯类在血管平滑肌的作用是通过酶与非酶反应，与巯基结合形成亚硝酸硫醇，再转化成一氧化氮。一氧化氮激活鸟苷酸环化酶,导致细胞内环磷鸟苷(cGMP)增多,继而胞浆内Ca2+浓度降低,平滑肌松弛。由于持续应用硝酸酯类会导致巯基耗竭,激活型鸟苷酸环化酶减少，则扩血管效应减弱而出现耐药。

2、由于硝酸酯类的直接扩血管作用,反射性引起肾上腺素明显升高,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。

3、神经体液系统被激活,血容量增加。冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加，根据Startling定律，血浆容量扩张将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药，如硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。4、NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）。近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。

[预防硝酸酯类耐药性]1.间歇给药2.与抗氧化剂合用

间歇给药法可防止耐药,其间歇期取决于药物的半衰期,保证每日有一定的无硝酸酯期:硝酸甘油需大于8～12小时；消心痛需大于12～14小时。

联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素C、维生素E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生。

[药物相互作用]

与抗高血压药合用，可使药物降压作用加强，易发生体位性低血压；与肝素合用时，因降低肝素抗凝作用，需加大肝素用量，但停用硝酸酯类药物时需及时减少肝素用量避免导致出血症状；阿司匹林减少硝酸甘油在肝脏的代谢，增加其血药浓度；乙醇抑制硝酸甘油代谢，引起低血压，用药期间禁酒。

（二）β受体阻断药[作用机制]1.对心肌耗氧量的影响

2.改善心肌代谢3.增加缺血区血液供应4.促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧5.抑制血小板聚集，改善心肌血液循环。（二）β受体漆阻断而药[作用放机制]1.对心针肌耗如氧量躲的影处响心绞祥痛时优，交浮感神演经活宋性增登强，白心肌绣局部闯和血佣中儿望茶酚数胺含填量增团高，烫更大光程度较地激副动β受体梨，使袍心肌疏收缩纵性加浙强，贱心率手加快直，心疯肌耗纺氧量汪明显纤增加奔，因饥而加夏重了赛心肌谎缺血绞缺氧引。普钢萘洛琴尔等β受体绪阻断潜药则谜能明梅显降礼低心材肌耗单氧量走，也梁降低美后负棕荷而禽缓解侨心绞杠痛。戒临床谷观察息表明魔，用唐普萘光洛尔轿后，卧对心角率减德慢和堂收缩沃性减蓬弱较跳明显息的患暗者，种所获厌疗效唤最好电。参照盼世界易卫生浴组织傍有关龄意见苹，将炼心绞逼痛分诸型如聋下：1．稳正定型缓心绞诞痛最户常见隙，多输在体呀力活能动时卵发病颗。2．不葬稳定讽型心员绞痛窗包涉括初没发型劝、恶毛化型覆及自致发性团心绞僚痛，业有可吨能发浆展为猎心肌匀梗塞值或猝弄死，车也可厅逐渐泽恢复释为稳洞定型杨心绞烛痛。3．变歇异型怕心绞突痛拖为冠倚状动柄脉痉顾挛所撞诱发树。属裕于自笑发性住心绞菊痛，执休息裹时也娘可发浴病。[β受体暗阻断誓药临床圆应用]稳定宣型心棉绞痛雀，尤维以伴击有心演律快本、高泽血压挤心律来失常左疗效折好；不稳吃定型敏心绞铃痛孩，在禁无禁棕忌症读时效盈果好辫；变异门型心嚷绞痛赴，不健宜使辟用。[不良费反应残与注禾意事封项]心血蹄管反昼应含：负许性肌谅力、老负性咱频率委、负攻性传俩导；诱发查并加华重哮希喘；反跳聚现象蹦。[药物齐相互蛋作用]与钙秘通道朋阻滞陶药合游用加枣重对两心脏无的抑脸制作太用及氧降压字作用妇；与强舞心苷吐合用播使心匙率明朝显减巷慢，笨导致务心动裂过缓别；与胰阵岛素席合用榆，可分加强抛胰岛奸素降订血糖睬作用渣，导烈致低惑血糖撒；非甾铲体类顾抗炎透药减阻弱药旷物的徐降压堂作用胞；肝药赚酶抑康制剂汁西咪稿替丁表减少黄药物础代谢替，延薪长半表衰期牛。（三隙）钙谣通道悟阻滞汇药[作用竹机制]1.降低迈心肌繁耗氧谎量扩张罚血管溪，减卵轻心炕脏后勉负荷毁；抑制最心肌傲收缩洞力，驴减慢辣心率餐；拮抗繁交感盆神经驳活性蜘。2.增加没心肌断的血衬液供烧应扩张欣冠脉沉；促进坟侧支捞循环胜开放小；抑制灰血小窑板聚复集。3.保护饮缺血砖的心塘肌细躲胞减轻种心肌纲缺血孕或再帽灌注教时细却胞内昏“钙按超载陪”对甚线粒谨体功桶能的滋损害别；减少AT妈P分解去、抑哄制黄受嘌呤稠氧化炎酶的痕激活掀、减役少氧参自由拥基产牛生；抑制筐心肌洪缺血迁时cA奶MP的堆胳积，门对抗者由于虹过量宣所诱塑发的渠正性盒肌力醋作用革和心蹄律失捉常。[临床燥应用]冠状楼动脉嗓痉挛贸所致洗的变猫异型业心绞技痛；伴有胞哮喘眯和阻恩塞性垦肺部退疾病旅的心阴绞痛恭；伴有危外周脸血管锯痉挛售性疾端病的斧心绞坏痛。[药物喷相互羊作用]与地偷高辛缓合用唤，可玩以减法少地鸦高辛狐的清乖除率扎，升绸高地甚高辛桶血药捆浓度露，引漫起地惨高辛爱中毒怕；西咪债替丁沙可以漫降低舌钙通皆道阻该滞药市的代久谢和召清除午率，迟升高素钙通桃道阻社滞药顽的血病药浓伪度，宋增强海药物雹的降缝压效柳应，烟易引椅起低轮血压粮；卡马牵西平叹、利锣福平该可以躺促进痰钙通中道阻酱滞药之的代情谢；钙通榴道阻麻滞药岔可以仁降低娘卡马抬西平拴、环围孢素鸦的代樱谢。硝酸只酯类丑与β受体暮阻断论药合周用治宽疗心严绞痛枪的效项应作异用部硝市酸酯沫类β受体转阻断蛾药虚硝酸芬酯类+β受体斩阻断都药动脉砍压↓太↓南↓房诚↓心率↑（反跳射性口）↓荡↓心肌寄收缩殃力↑（反椒射性奔）↓抑制趁或不玩变射血谋时间故缩稻短法延陕长挖不变舒张都期灌旁流时振间刑缩短系延长末延长左室肿舒张确末压↓铺↑不变泛或降岂低心脏场容积↓揪↑不变指或缩尘小心绞将痛的燥联合乓用药硝酸甲酯类错与β受体彩阻断写药硝酸吧酯类鲁与钙漆通道迈阻滞见药β受体生阻断续