他汀类药物的使用与药物的相互作用

首先:他汀是….最有效…最安全……的心血管保护药品他汀对心血管疾病的预防目前一页\总数四十四页\编于十七点药物研究一级终点相对风险减少(RRR%)普伐他汀WOSCOPS31MEGA33LIPID24CARE24PROSPER17辛伐他汀4S34HPS24洛伐他汀AF/TEXCAPS 37阿托伐他汀MIRACL16CARDS37氟伐他汀LIPS22安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是相似的目前二页\总数四十四页\编于十七点在临床应用中的结果他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果――一个分级的疗效评价方法：对1997年－2002年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。入组对象：18637例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之内开始他汀治疗者。一级复合终点：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。统计方法：每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用Cox比例风险回归分析法确定。Zhouetal，JAMC2005，172（9）：1187-1194目前三页\总数四十四页\编于十七点他汀在老年AMI后的二级预防效果结果：处方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。Zhouetal，JAMC2005，172（9）：1187-1194表：各类他汀心血管事件发生率相似事件阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀平均随访时间（年）他汀使用剂量2.010(10,10)2.420(20,20)2.320(20,20)2.420(20,20)2.520(20,20)AMI复发或死亡患者（％）19(14-21)22(16-24)23(16-25)27(20-31)21(17-23)每100病人·年11(8-12)11(7-11)11(7-11)12(9-14)10(7-10)死亡患者（％）13(9-15)16(10-19)16(10-18)22(12-28)13(8-17)每100病人·年7(5-7)7(4-7)7(4-7)9(7-10)6(4-7)目前四页\总数四十四页\编于十七点降脂治疗的思考Question：Thelowerthebetter？Answer：Lowerisbetter！降脂治疗的原则：积极谨慎注重：风险－获益平衡（efficacy－risk）获益－费用平衡（benefit－cost）目前五页\总数四十四页\编于十七点患者数药物治疗数0100200300400500600700安慰剂(n=2913)普伐他汀(n=2891)1234567891011121314160平均伴随药物治疗数=3.6PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER研究中合并药物数多种药物合用临床常见且不可避免目前六页\总数四十四页\编于十七点合并多种心血管用药日渐增多急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、ß－受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁Spenceretal,AmericanHeartJournal2005,150(4):838-84270%以上的病人同时合用两种以上的药物目前七页\总数四十四页\编于十七点正在应用药物数发生相互作用比例(%)025507510024818%50%90%Williamsetal.Ir

JMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.联合用药产生药物间相互作用的机率目前八页\总数四十四页\编于十七点药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。目前九页\总数四十四页\编于十七点药物相互作用产生不良反应药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布、排泄或作用受影响，引起血药浓度的改变，出现药物不良反应。目前十页\总数四十四页\编于十七点不利的药物相互作用药物A药物B相互

作用血药浓度升高血药浓度降低增加

剂量毒副作用增加出现不应有

的副作用效应下降费用增加目前十一页\总数四十四页\编于十七点药物安全性至关重要在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs）每年有10万人死于药物副反应ADRs是第4位的死因超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故

在医院中的ADRs，其中3–5%原因为药物相互作用，是可以预防的LazarouJetal.JAMA1998;279(15):1200–1205.GurwitzJHetal.

AmJMed2000;109(2):87–94.目前十二页\总数四十四页\编于十七点**因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁Terfenadine1998米拉地尔

Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole（息斯敏） 1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride（普瑞博思）2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin（拜斯亭）2001目前十三页\总数四十四页\编于十七点药物的体内过程吸收循环代谢组织结合蛋白清除其他目前十四页\总数四十四页\编于十七点

药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出体外；

肝脏是药物代谢的主要器官；亲脂性药物主要在肝脏代谢亲脂性他汀：阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀2types:phase1:Ⅰ相反应（第一步）:氧化还原水解，极性增加phase2:Ⅱ相反应（第二步）:结合反应,如葡萄糖醛酸、硫酸化，极性进一步增加。

药物的氧化通过cytochromeP450系统完成！药物的代谢目前十五页\总数四十四页\编于十七点P450简介大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有>40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如CYP3再以>55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%目前十六页\总数四十四页\编于十七点CYP450具有共同的结构特征所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白牢固地结合在细胞的内膜上，是一种内膜蛋白均通过NADPH/NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物目前十七页\总数四十四页\编于十七点P450的特性选择性低，可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。诱导剂：使酶的增强活性抑制剂：使酶的降低活性目前十八页\总数四十四页\编于十七点P450简介（三）约95%治疗药物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具体分布见下图目前十九页\总数四十四页\编于十七点在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%目前二十页\总数四十四页\编于十七点细胞色素P450代谢药物他汀常用心血管药物常用其他药物CYP4503A4阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）伊曲康唑（斯皮仁诺）、奥美拉唑（洛赛克）、环胞霉素A、葡萄汁，大环内酯类抗生素CYP4502C9氟伐他汀（来适可)维拉帕米奎尼丁硝苯地平华法林、吉非罗齐、那格那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星大蒜苯妥英钠赛来考昔目前二十一页\总数四十四页\编于十七点各种他汀与其它药物发生相互作用比例AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety2005;28(3):263-275目前二十二页\总数四十四页\编于十七点他汀引起的副反应的发生与剂量相关发生率临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭临床研究：低剂量组肌酶（CK）升高>10x正常上限发生率为0.03%，高剂量组为2%药物相互作用引起他汀血药浓度升高，是发生肌溶解的可能机制之一肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的目前二十三页\总数四十四页\编于十七点ATP-III明确指出

他汀与某些药物合用是相对禁忌症§Cyclosporine,macrolideantibiotics,variousantifungalagents,andcytochromeP-450inhibitors(fibratesandniacinshouldbeusedwithappropriatecaution).包括：环胞霉素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素P450酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用）NCEPATP-III,JAMA,May16,2001—Vol285,No.19目前二十四页\总数四十四页\编于十七点各类他汀血药浓度受其他药物的影响

通过CYP4503A4途径普伐他汀他汀药物与其它药物相互作用后其AUC增加辛伐他汀洛伐他汀25x20x15x10x5x0BMS&Sankyodataonfile血药浓度升高5倍以上，通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用目前二十五页\总数四十四页\编于十七点脂溶性他汀与其他药物相互作用

引起不良的临床结果目前二十六页\总数四十四页\编于十七点CYP抑制剂与酶底物间相互作用机理辛伐他汀（脂溶）辛伐他汀酸（水溶）抑制剂如伊曲康唑抑制普伐他汀排泄代谢延迟CYP3A4肾脏血药浓度增加肝脏羟化目前二十七页\总数四十四页\编于十七点PerttiJNetal：ClinPharmacolTher63：332,1998CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响024681224并用伊曲康唑安慰剂并用普伐他汀024681224（hr）服药后时间安慰剂并用辛伐他汀并用伊曲康唑050100150200250（ng/mL）血中濃度CYP抑制剂与他汀的相互作用目前二十八页\总数四十四页\编于十七点同一酶代谢底物之间的相互作用ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005:45(3.SuoolA):382A.Abstract1043-127不同他汀类药物与胺碘酮合用时AERs发生率目前二十九页\总数四十四页\编于十七点他汀类药物与胺碘酮的相互作用单独用辛伐他汀80mg时,肌病的发生率<0.1%;而与胺碘酮合用时,发生率为6%在与胺碘酮相互作用方面,阿托伐他汀与辛伐他汀是相似的副作用的发生虽然很少,水溶性普伐他汀的发生率更低。如患者需要用胺碘酮和他汀,最好选择不经P450代谢的他汀—普伐他汀--Dr.AlawiAlsheikh-Ali,MDofUnitedStatedACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005:45(3.SuoolA):382A.Abstract1043-127目前三十页\总数四十四页\编于十七点药物脂溶性及对CYP阻碍的关系辛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀阿伐他汀普伐他汀4.4043210-12.321.751.53160120无阻碍040801201602040-0.47脂溶性强烈阻碍水溶性log（分配系数）阻碍系数Ki（μM）：硝苯地平参考：石神未知山添康：Prog.Med.18：972,1998/改変目前三十一页\总数四十四页\编于十七点氯吡格雷单用氯吡格雷＋普伐他汀氯吡格雷＋阿托伐他汀血小板凝集比例％Lauetal,Circulation2003，107：32-37未用药药物相互作用引起临床效应改变目前三十二页\总数四十四页\编于十七点CREDOStudy结果目前三十三页\总数四十四页\编于十七点阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用氯吡格雷与阿托伐他汀的不良相互作用也许被误认为是事件发生率而被掩盖。他汀抗炎和稳定斑块的作用可能平衡了氯吡格雷作用的损失。这类药物相互作用对ACS和支架循环再造术的患者非常重要，因为此时抗血小板聚集是主要治疗措施，而且他们可能服用氯吡格雷长达6～12个月。氯吡格雷与不经过CYP450代谢的他汀合用似乎是更好的选择。Lauetal,Circulation2003，107：32-37目前三十四页\总数四十四页\编于十七点排除标准：除外可能相互作用药物PROVEIT(阿托伐他汀VS普伐他汀)TNT(阿托伐他汀)IDEAL(阿托伐他汀VS辛伐他汀)排除标准：除外可能相互作用药物排除标准：除外可能相互作用药物在临床工作中，如何避免与排除？！目前三十五页\总数四十四页\编于十七点使药物相互作用的发生率及不良后果

降到最低限度的几种方式医生应了解病人全部用药情况,包括处方和非处方用药。尽可能少用几种药物,并且剂量要低,用药时间尽可能短.了解所使用药物的作用,包括治疗作用与不良反应,因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中.监测病人用药后的作用,特别是治疗方案改变后,某些相互作用(例如依赖于酶诱导的代谢效应改变)可以在服药1周或更长时间才出现.目前三十六页\总数四十四页\编于十七点使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因.当非预期的临床反应发生时,有可能就应当对此药进行血清浓度测定；还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物目前三十七页\总数四十四页\编于十七点最简单的办法:

仔细阅读说明书目前三十八页\总数四十四页\编于十七点美国FDA下令修改舒降之的说明书

－原引辛伐他汀说明书修改的关键段落不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用，包括伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁（>1夸脱／日）如果不能缩短伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果同时服用环胞霉素、吉非贝齐，其他贝特类或降脂剂量的烟酸（≥每天1克）的病人，辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg，应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合使用。除非进一步改变脂质水平的得益超过药物联合应用所增加的风险。与胺碘酮或维拉帕米联合应用的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg，除非临床得益超过肌病增加的危险。目前三十九页\总数四十四页\编于十七点立普妥说明书关于相互作用的段落细胞色素P4503A4抑制剂：本品与细胞色素P4503A4的抑制剂(环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加，所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意红霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P4503A4抑制剂红霉素(500mg，每日4次)或克拉霉素（500mg，每日2次）联合应用，阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56%和80%。伊曲康唑：合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日，可导致前者AUC增加3倍。蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂，已知的细胞色素P450