乙丙肝炎诊治新观点

乙丙肝炎诊治新观点第一页，共五十五页，编辑于2023年，星期四ALT水平和肝组织学YangLM,XuKC,ZhaoYL,WuZR,ChenTF,QinZY.etal.ClinicalsignificanceofliverbiopsyinchronichepatitisBpatientswithpersistentlynormaltransaminase.ChineseJDigDis.2002;3:150–153.N=452受试者近一半ALT”正常”的慢乙肝患者有中度以上肝组织学病变患者百分比(%)第二页，共五十五页，编辑于2023年，星期四分层：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-6xULN,ALT>6xULN YuenMFetal.PrognosticdeterminantsforchronichepatitisBinAsians:therapeuticimplicationsGut2005;54:1610随访月数并发症危险率

(%)ALT水平和疾病进展3,233名中国慢性乙肝患者ALT<0.5XULNALT0.5-1XULNALT>2-6XULNALT>1-2XULNALT>6XULN01020300306090120150180ALT”正常”或轻度升高的慢乙肝患者有中到高度疾病进展风险第三页，共五十五页，编辑于2023年，星期四多数出生或童年时期感染HBV的亚洲人

血清转换后疾病仍在进展

对出生或童年时期的感染者(多为亚洲人)在血清转换后，HBVDNA<104copies/mL（未降至不可测），疾病仍在进展YuanHJ,etal.TherelationshipbetweenHBV-DNAlevelsandcirrhosis-relatedcomplicationsinChinesewithchronichepatitisB;JViralHepatitis.2005;12:373-379.第四页，共五十五页，编辑于2023年，星期四HBVDNA是疾病进展的根源

R.E.V.E.A.L研究中基线HBVDNA水平与肝硬化累计发生率随访年数累计肝硬化发生率(%)基线病毒载量,拷贝/mLLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发病率所有受试者(n=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.第五页，共五十五页，编辑于2023年，星期四肝癌的累计发生率:所有受试者(n=3,653)14106420012345678910111213肝癌累计发生率（%）随访年数≥106105–<106104–<105300–<104<300基线病毒载量，拷贝/mL1612814.89%12.17%3.57%1.37%1.30%ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.HBVDNA是疾病进展的根源

R.E.V.E.A.L研究中基线HBVDNA水平与肝癌累计发生率第六页，共五十五页，编辑于2023年，星期四HBVDNA是疾病进展的根源

持续高病毒载量的患者HCC累积发生率最高

持续低病毒载量的患者HCC累积发生率最低2007AASLDPOSTER906第七页，共五十五页，编辑于2023年，星期四1.LaiCL,etal.Hepatology2005;42:748A(AASLDabstractLB01).2.LauG,k.ketal.NEJM2005;352:2682–26953.ChangT-T,etal.NEJM2006;354:1000–1010.4.MarcellinP,etal.NEJM348(9):808–816;Hadziyannis,NEnglJMed2003;348:800-7,H抗病毒药物48周疗效比较：HBVDNA转阴率聚乙二醇干扰素

[2]拉米夫定[3]阿德福韦[4]恩替卡韦[3]替比夫定[1]%HBVDNA不可测2136256760020406080*对最近可靠数据的总结–非来自头对头研究6372519088020406080100HBeAg(-)HBeAg(+)初治患者抗病毒治疗1年疗效比较*第八页，共五十五页，编辑于2023年，星期四非来自头对头研究HBeAg(+)患者48周HBVDNA下降幅度抗病毒药物48周疗效比较：HBVDNA下降幅度LauGKk,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.CanJGastroenterolVol21SupplCJune2007.PatrickMarcellin,NEnglJMed.2004;351:206-17ETVLVDLDTADVPeg-IFN第九页，共五十五页，编辑于2023年，星期四o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR测得的HBVDNA平均改变（log10

拷贝/毫升）进行检测的患者人数33ETV0.5:3333333333333333333333333333333333333333ADV10:32323232323232治疗持续时间（天）ETV0.5mgADV10mgN=33N=32lllooo-6.98-4.84LeungN,etal.，EntecavirResultsinGreaterHBVDNAReductionvsAdefovirinChronicallyInfectedHBeAg(+)Antiviral-NaïveAdults:24WeekResults(E.A.R.L.Y.Study)；

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)24周时病毒载量的下降4.12对于基线HBVDNA较高的HBeAg+初治患者2周降低>4Log（平均值）恩替卡韦快速起效，强效抑制病毒复制第十页，共五十五页，编辑于2023年，星期四恩替卡韦具有高耐药基因屏障

发生基因型耐药需同时存在3个氨基酸位点置换HBV主要RT区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要氨基酸置换的数目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注:LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示≥1000-和

3-到5-倍敏感度的下降1Chinetal.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2495-2501.2Delaneyetal.AntivirChemChemother2001;12:1-35.3Angusetal.Gastroenterology2003;125:292-297.4Chinetal.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2495-2501.5Ono-Nitaetal.AntimicrobAgentsChemother2003;46:2602-2605.6Levineetal.AntimicrobAgentsChemother2002;46:2525-2532.7Delaneyetal.AntivirChemChemother2001;12:1-35.8Angusetal.AntivirTher2004;9:145-148.第十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期四Keeffe

EB,elat.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539.CanJGastroenterolVol21SuppiCJune2007

根据最新循征医学进展，指南作出以下建议：

由于拉米夫定耐药发生率高,不再推荐为一线治疗选择

——US消化协会规范拉米夫定和替比夫定由于耐药率高，不作为治疗的优先选择

——AASLD指南拉米夫定不作为治疗一线选择，因抑制病毒能力不足，不用于高病毒载量患者，且由于耐药率高，不用于HBeAg阴性患者（不适合长期治疗）。

——加拿大指南

各国指南对核苷类药物的评价

第十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期四目前可供临床选择的治疗方案单药治疗各国指南均明确指出：最大限度和长期抑制HBVDNA是慢性乙肝治疗的首要目标能够最大限度抑制HBV复制的药物：恩替卡韦、替比夫定能够长期持续抑制HBV复制的药物:恩替卡韦初始使用恩替卡韦是唯一能够最大限度和长期抑制HBVDNA，实现慢性乙肝长期抗病毒目标的单药治疗方案第十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期四目前可供临床选择的治疗方案联合治疗初始联合方案现有临床研究数据表明，初始联合治疗的抗病毒疗效：拉米夫定联合阿德福韦不优于拉米夫定替比夫定联合拉米夫定不优于替比夫定因此，和单药治疗相比，初始联合治疗不能最大限度地抑制HBV的复制其它联合方案耐药后联合耐药前联合？第十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期四

长期抗病毒疗效因博路定低耐药发生率得以维持由此： 专家共识建议： 如有可能，选择最强效且最低基因型耐药的核苷类药物治疗，并加强患者的依从性截至目前，起始博路定单药治疗能够最大限度的抑制乙肝病毒复制从而： 实现慢性乙肝治疗目标LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539.第十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期四HBV耐药变异的处理策略耐药类型“救缓”治疗策略LAM耐药加用ADV换用2倍剂量的ETV(1.0mg/d,但耐药变异发生率较LAN初治者高)加用TFV(尚未被SFDA批准)换用Truvada,(TFV+FTC,尚未被SFDA批准)换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)第十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期四ADV耐药加用LAM或LdT或ETV(对未用过LAM者好)换用Truvada或TFV(尚未被SFDA批准)换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)耐药类型“救缓”治疗策略第十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期四ETV耐药加用ADV或TFV(尚未被SFDA批准)换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)耐药类型“救缓”治疗策略第十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期四LdT耐药与LAM-R处理基本相同耐药类型“救缓”治疗策略第十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期四多药耐药对LAM+ADV的多药耐药

Truvada或TFV+ETV(尚未被SFDA批准)对LAM+ETV的多药耐药TFV或Truvada(尚未被SFDA批准)耐药类型“救缓”治疗策略注：LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；TFV：替诺福韦；FTC：恩曲他滨；LdT：替比夫定；SFDA：国家食品药品监督管理局第二十页，共五十五页，编辑于2023年，星期四面对治疗目标挑战，选取最佳治疗方案在亚洲，乙肝的高流行率对CHB疾病管理构成重大挑战。当前抗病毒药物耐药方面的管理策略有“挽救”和“预防”．挽救主要指当病毒出现耐药时，换用其他药物或添加第二种药物；预防主要指在初治时就采用强效抗病毒药物，以最大限度减少耐药发生．

阿德福韦（ADV）作为LVD耐药的挽救治疗方案。是大部分亚洲地区医师所接受的。但研究显示，LVD耐药会增加换用ADV后的耐药风险，加用ADV疗法可降低耐药的风险，却不能杜绝ADV耐药的出现。2007年一项研究显示，50%的LVD耐药患者转为ADV单一治疗，另50%接受ADV+LVD联合治疗。结果显示，24个月后ADV单一治疗组和ADV+LVD联合治疗组患者的ADV耐药累计概率分别为18%和7%。因此，即使不考虑药物成本，耐药管理费用也非常高昂。从长期的成本效益来分析，在治疗最初为患者选择耐药发生率低的药物进行治疗，优于耐药后的“挽救”方案。达到持久病毒抑制的主要治疗目标，降低病毒载量至不可测，应以低耐药率药物维持病毒的持续抑制为最佳方案。第二十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期四治疗丙肝应答的新定义应答定义RVR*治疗4周和12周时HCVRNA阴性（＜50IU/ml）EVR**完全EVR治疗4周时HCVRNA阳性但12周时阴性部分/缓慢EVR治疗4周和12周时HCVRNA阳性但12周时HCVRNA较基线下降≥2log10完全EVR12周时HCVRNA较基线下降＜2log10*RVR：快速病毒学应答**EVR：早期病毒学应答第二十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期四患者比例（100%）59%69%56%29%51%19%224453224453132313ETR：治疗结束时应答治疗中加入利巴韦林可提高SVR率,降低复发率第二十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期四综上所述，利巴韦林在慢性丙肝的治疗过程中起重要作用。一定范围内，利巴韦林的剂量增加与疗效的提高相关，但是同时要密切监测、及时处理不良反应。发生不良反应时小剂量递减，尽量避免停药。第二十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期四28%47%32%36%46474747难治性丙肝患者增加剂量可提高SVR率第二十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期四IDEAL研究结果显示,佩乐能+RBV治疗初治的基因1丙型肝炎,在治疗前、4、12、48周的关键时间点上进行应答预测：第4周达到RVR的患者，具有92%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR；第12周达到cEVR的患者，具有81%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR；第48周治疗结束时HCVRNA阴性的患者，具有76%的概率随访24周达到SVR；如果第12周未达到EVR，72周后100%不会达到SVR，应停止治疗。治疗前应答预测，坚持888原则的患者，具有70%的概率治疗48周、随访24周达到SVR；（干扰素RBV及疗程的80%）第二十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期四38.5%51%32%19%HBsAg清除=20%患者发生HBeAg

血清学转换治疗24周HBsA水平与治疗结束后1年应答相关第二十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期四30%22%24%22%26%21%PEG-IFN:聚乙二醇干扰素LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦各核苷（酸）类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者1年的结果第二十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期四24%74%67%21%60%39%注：来自于不同的临床研究，非头对头研究，且采用不同HBVDNA检测方法PEG-IFN:聚乙二醇干扰素LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦各核苷（酸）类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者1年的结果

第二十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期四1．对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。2．在HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1）3．未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）治疗终点第三十页，共五十五页，编辑于2023年，星期四干扰素类药物疗程固定，一般为6个月至1年，也有延长至2年。核苷类药物抑制HBV效果显著，且较为安全，但其疗程较长，不易停药。因此，停药标准主要是针对核苷类药物的。第三十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期四AASLD《指南》中核苷类药物的治疗终点在AASLD的指南中，如果HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换后停止核苷类药物治疗，50%~90%患者可持续应答。HBeAg阴性患者即使HBVDNA已被抑制至聚合酶链反应法（PCR）检测不到水平，仍经常复发，因此其治疗终点目前尚不清楚[Hepatology2007,45(2):507]。第三十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期四乙肝病毒耐药后果FungSandLokA.AntivirTher2004;9:1013–1026.慢乙肝患者类型耐药后果代偿性良好

炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少

ALT正常和HBVDNA抑制减少肝硬化因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LVD耐药株的持续感染造成

增加肝炎复燃增加失代偿的危险肝移植

移植失败和死亡第三十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期四现有核苷类似物耐药后挽救治疗方案

药物耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada(TDF+FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗:换用FTC/TDF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用TruvadaLokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.第三十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期四多药耐药病毒株和单药耐药病毒株

对联合治疗体外敏感度检测结果BrunelleMNelat.Hepatology2005;41:1391-1398HBV变异株对拉米夫定+阿德福韦联合治疗敏感度降低L180M+M204V+N236T58.8倍L180M+M204V11倍N236T1.58倍第三十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期四耐药基因屏障--

核苷类药物发生耐药所需置换位点数目HBV主要RT区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注:LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示≥1000-和

3-到5-倍敏感度的下降LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.第三十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期四LdT+LAM联合治疗1年耐药发生率LaiCL,etal.Gastroenterology2005;129:528–536.拉米夫定于替比夫定联合治疗核苷初治HBeAg阳性患者，耐药发生率高于单独使用替比夫定。（n=44）（n=41）（n=19）51216010203040LdTLdT+LAMLAM病毒学反弹的患者比例（%）1年第三十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期四1log10病毒学突破耐药发生的动态表现

基因型耐药发生于病毒学突破之前最低点时间抗病毒药物HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)检测到基因型耐药LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化学突破第三十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期四一旦耐药出现……耐药的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播机体肝脏肝细胞细胞核cccDNALocarniniS,MasonWS.JHepatol2006;44:422-431第三十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期四现有核苷类药物短期疗效小结HBeAg(+)患者2年HBeAg血清学转换率相似：约30％约30%HBeAg(+)患者经过2年治疗有可能达到停药标准绝大部分HBeAg(-)患者经过2年治疗有可能达到停药标准约70％HBeAg(+)慢患者需要两年以上的抗病毒治疗第四十页，共五十五页，编辑于2023年，星期四拉米夫定停药后3年累计HBeAg血清学逆转率为54%VanNunenetal.Gut2003,52:420-42454%32%23%第四十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期四拉米夫定停药后3年超过50%患者不能维持病毒学应答*VanNunenetal.Gut2003，52：420－424*HBVDNA<7x10^5copies/mL(bDNA法)第四十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期四阿德福韦治疗HBeAg(-)患者停药后79%不能维持生化学或病毒学应答(-)患者停药后79%不能维持生化学或病毒学应答ADV治疗4-5年中保持HBVDNA<1000copies/mL的33例HBeAg(-)患者停药观察病毒学应答

（HBVDNA<1000copies/mL）

停药后首3个月全部33例患者HBVDNA短暂上升到可检测水平(>1000copies/ml)21/22患者在停药后22个月仍保持生化学应答停药后22个月HBVDNA水平020406080100<100<1000c/mL0c/mL>1,000c/mL30%70%N=21N=15N=6ALT升高22/33

(67%)停药后第1年的生化学应答ALT正常11/33

(3311/33

(33%)

%)11/33

(33%)生化学或病毒学复发:26/33(79%)21/22患者在21/22患者在停药后22个月仍保持生化学应答停药后22个月仍保持生化学应答222/33

(67%)2/33

(67%)第四十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期四恩替卡韦治疗HBeAg(+)患者停药24周内

超过60%的患者不能维持HBVDNA<300copies/ml终点为停药24周的持续应答GishR,etal.Gastroenterology2007;133:1437-44患者比例(%)ALT≤1.0xULN020406080100HBeAg血清学转换HBVDNA

<300copies/mL79%64%77%72%34%34%37%ETV(n=74)LVD(n=67)HBeAg血清学转换ALT≤1.0xULNHBVDNA

<300copies/mL77%77%72%79%79%64%ETV(n=74)LVD(n=67)10080第四十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期四ETV(n=286)LVD(n=253)患者比例(%)ALT≤1.0xULN020406080100HBVDNA

<300copies/mLETVLVDETVLVD2%4%42%25%*患者数为治疗48周和在96周治疗中达到应答的患者。不是所有患者在治疗停止时达到这些治疗终点。恩替卡韦治疗HBeAg(-)患者停药24周内

超过90%的患者不能维持HBVDNA<300copies/ml*

StudyETV-027终点为停药24周的持续应答终点为停药24周的持续应答42%25%4%2%2%*患者数为治疗48周和在96周治疗中达到应答的患者。不是所有患者在治疗停止时达到这些治疗终点。第