抗病毒治疗的历史和今天

抗病毒治疗的历史和今天

－－乙肝和丙肝的治疗策略上海静安区中心医院姚光弼教授2003年8月30日概述近年来对慢性丙型和乙型肝炎治疗的最重要进展干扰素与利巴韦林联合治疗丙肝聚乙二醇化干扰素的开发口服核苷类抗乙肝药物丙型肝炎WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染：全球性流行<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

NodataavailableHCV感染人群全球HCV感染：1亿4千万－1亿7千万美国HCV感染：约4百万中国HCV感染：约4千万未来丙型肝炎造成的负担:2008估计2008年增加的病例(%)61%68%279%223%528%0100200300400500600肝硬化HCC失代偿性肝病肝脏相关的死亡肝移植的需要Davisetal.Hepatology.1998.丙肝的转归过程AlfredoAlberti.JournalofHepatology38(2003)S104–S118丙肝的自然史急性丙肝慢性丙肝50－85％肝硬化20－30％失代偿6－10％肝癌5－10％死亡5－10％10-30年丙肝纤维化进展的3种模式PoynardT,etal.Seminarinliverdisease2000;20(1):47-55432101020304050年METAVIR

纤维化分期快速进展中度进展缓慢进展N=1157HCV定量的国际单位检查方法转换AmplicorHCVMonitorv2.01IU/mL=0.9copies/mLCobasAmplicorHCVMonitorv2.01IU/mL=2.7copies/mLVersantHCVRNA3.0QuantitativeAssay1IU/mL=5.2copies/mLLCxHCVRNAQuantitativeAssay1IU/mL=3.8copies/mLSuperQuant1IU/mL=3.4copies/mL几种HCV-RNA定量检测的比较检查方法最低检出值罗氏AmplicorHCVMonitorv2.050IU/mL罗氏CobasAmplicorHCVMonitorv2.0600IU/mL(>5,000,000IU/mL非线性)拜耳VersantHCVRNA3.0615IU/mL(>7,700,000IU/mL非线性)雅培LCxHCVRNAQuantitativeAssay25IU/mL(>2,630,000IU/mL非线性)NGISuperQuant30IU/mL(>1,470,000IU/mL非线性)慢性丙肝治疗的研究进展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+RBV1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+RBV2002年5,6*ITT分析75Pegasys+RBV2002年取得EVR并坚持全量的病人86%(n=390)

65%(n=253)SVR14%(n=63)

97%(n=61)

派罗欣联合RBV：治疗12周时的预测所有患者(n=453)

*HCVRNA阴性或下降

³2log10PCR法早期病毒学应答*是否FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.35%(n=137)无SVR3%(n=2)

SVR无SVR治疗新标准：个体化治疗丙肝方案结论慢性丙肝正成为日趋严重的公共卫生问题，如何提高公众对丙肝的认识和提高诊断率是面临的主要问题近10年来，慢性丙肝的治疗取得了很大的进展，SVR从8%(普通IFN)增加至超过60%(派罗欣联合病毒唑1000-1200mg/天，疗程48周)。NIH丙肝共识推荐聚乙二醇干扰素联合病毒唑作为慢性丙肝的一线方案派罗欣根据基因型和早期病毒学反应而制定的个体化治疗方案更具有临床指导意义乙型肝炎全球HB便V携带企者的贸流行洲率HB融sA轰g携带汉者的剃流行邀率<2驻%简2史–7核%滋>师8%资料旁不详原发拦性HC响C的年贷发病愁率病例犹/1捉00斩,0阿00去人粉口1–诸3参3猎–1跌0店1柜0–包15菜0资料缝不详WH竖O.祖2钳00吐3乙型誓肝炎车在全烘球范裹围内震的流袄行以谎及晌肝细柳胞肝堪癌的除发病酿率HB均V基因缘瑞型的穿分布任及临竟床意托义A型：撕西欧践、北斤欧、挪北美农、中抛非B型：鉴东南淘亚、鹅中国凶、日姜本C型：都中国旬、日礼本、竖韩国贿、朝捎鲜等否远东宁地区越南龟、太决平洋含群岛情（波举利尼覆西亚象）D型：枣地中就海盆奥地、挺中东慨、印龙度E型：炼非洲F型：对美洲傻原住拆民、毫波利谁尼西交亚G型：眨美国县、法史国自发歉性HB号eA地g血清竹转换医：B早于C肝病芽活动东性和惠肝硬唤化、迁肝癌运的易傅患性汇：C种>这B对干狸扰素凭治疗还应答稼：A优于D，款B优于C慢性济乙肝睛的自践然病侨程免疫键耐受麻期：HB骆eA蚁g+，皆HB仪V乡丰DN软A高复隙制，AL敬T/故AS驼T正常免疫坐清除察期：HB更eA朝g血清以转换异，HB逐V偷DN障A下降相，AL财T/吹AS改T升高非活谱动性放携带长状态立：抗-HB融e+，咸HB先V孝DN舟A呈低折水平轮，AL扮T/猎AS偏T正常乙肝掀再活快动：HB波eA竭g+/资–，猫HB死V教DN久A复升堂，AL挎T/针AS麻T升高HB臂V-纲DN仆A的检本测方法标本量灵敏度(pg/ml)拷贝/ml线性（拷贝/ml）bDNA(Bayer)15μl2.57X1057X105~5

X109杂交捕获(Digene)30μl1ml0.50.021.4X1055X1032X105~1

X1095X103~3

X106液相杂交(Abbott)100μl1.64.5X105(8X106)*5X105~1

X10104X102~1

X107PCRAmplicor(Roche)50μl0.0014X102Cobas：102~105Taqman：102~1010分子信号10-50μl<5050~1X106注：柔1pg看H疮BV采D尝NA殖=霸2西83批,0搂00拷贝询（相冲当于凤～3X董105病毒驼基因摊组）弃*近校正御界限HB案eA色g阳性值慢性带乙肝蓝的治洞疗疗辆效干扰素安慰剂拉米夫定安慰剂HBeAg转阴HBsAg转阴HBV-DNA转阴ALT正常33%12%16%4%7.8%1.8%<2%0%37%17%96%23%未评价72%24%HB药eA脸g阴性勾慢性腐乙肝侨的治秋疗疗背效

干扰素拉米夫定6个月12个月12个月24个月36个月治疗结束时反应*随访结束时反应*60-90%50-75%65-80%50-60%30-40%10-15%20-25%10-15%未知<10%*触HB捐V-庆DN离A转阴面，AL傻T正常拉米盟夫定评治疗妥慢性皆乙肝俗的HB奋eA洗g转换区率拉米抗夫定缺治疗迈慢性裳乙肝但的YM辛DD变异余发生挎率慢性康乙型享肝炎炒的现娘有治由疗药妖物:烛缺储陷传统IF灭N疗效嗽较低用药呢不方督便，诉每周凝三次惯皮下贺注射很多阔副反职应核苷分类似捉物(拉米女夫定驼/宾阿地颗福韦)疗效校较低需要后长期扒维持漏治疗停药棚后出片现病垦毒反尿跳出现查耐药礼突变斗株美国阻肝脏付病学要会对挤慢性嗽乙肝板治疗煎的推定荐意因见(见20丛01乎年）HB震eA庆gHB规V仰DN筝AAL梦T治疗老措施+状+蹄<溪2x脸UL极N观察+津+梨>停2x锅UL导N系I追FN燥-α或LA妇M–匪+您>垫2亏x任U砖LN碗IF自N-召α或LA晋M需长胖期治衣疗–辟–纽奉<这2x吉UL罪N无须屑治疗+木/喝–违+欢肝硬岔化灰代偿别性:IF洁N或LA师M失代底偿:LA屋M，疗程蒸？肝移肃植+说/返–泻–陕肝嘉硬化符代偿怠性：舟观察失代日偿：洞肝移猴植欧洲扭肝病撑学会今对慢岩性乙成肝治吵疗的竿共识述（大20资02捡年）一线擦治疗局：HB素eA交g阳性夏乙肝颤：4适-6族个月IF虽N-al屈fa5M伙U可1/掠d或9破-1持0MU戚3盆/wHB过eA絮g阴性唯乙肝叹：12拜-2妙4个月IF嘉N-al名fa5-态6M巷U厕3/申w如果驴干扰慰素有塔禁忌出、无润效和潜不能喘耐受La却mi版vu仇di胖ne10涉0m影g基1/哗d至少滨1年Ad咸ef喜ov母ir10捎mg饶1俗/d至少票1年如果东有应井答，堤继续青治疗房诚4-骡6个御月，浆如果恒没有俯应答尿，权泥衡应垒答和肚出现松耐药灾的可闪能性亚太贴区对育慢性投乙肝干治疗绢的共汤识（拖20钳02跃年）HB睬sA缴g(+邻)HB稀eA偏g(+喂)HB寄eA遇g(-希)AL填T临<眨UL输NAL减T个>绵UL主NAL渗T弟<幸UL竹NFU镇/3蹈m逃on存th制s<基2窃X帐UL杠N>杰2亦X乳UL王NFU刺/1墙-2啄m敢on骗th财s评估眼是否参失代拔偿是否NANA或IF治N（激素冷）反应无反椅应监测其他窄方案FU迷/6艇m允on忍th毙s聚乙权二醇车化技呜术可芝以克届服传放统干习扰素IF配N的缺春陷聚乙纯二醇洲化IF紫N-2竿a启(4业0K吓D)给(派罗怒欣)餐治疗HC税V感染踢的疗课效显舱著优陷于传轻统IF瓣NII期研陵究已伍经显醒示派聚罗欣治疗HB轿V具有灰很大绵的希打望(1幅94HB昌eA问g阳性彼慢性蓄乙肝摘患者)新的HB酸V治疗锈药物负–派罗凡欣90g派罗雁欣-谦治疗貌乙肝王的联发合应撞答率*†p=0艰.0旁36*HB词eA避g消失姨,HB要V财DN烦A魂<5衫00茫,0碧00岔c/mL,并且AL杯T恢复赶正常0510152025304.捆5MI牙UIF客N-纱2a应答通比率榜(既%)18饰0g27遗0g12%n=糖5127%n=降4928%n=训4619%n=侧48P吉E魔G政A早S捆Y岔SAl吸l榜do峡se科s24%†n=翁14煮3派罗贩欣和赴干扰探素对牢下降HB扮eA止g定量晓的作优用4.抢5仆MI承U违IF卫N-2符a90μgPE摧G-胡IF愧N-2灾a远(4自0K暗D)18引0μgPE晌G-片IF全N-2退a瞒(4逮0K宏D)27腰0μgPE妇G-摇IF畜N-2基a睡(4请0K肉D)时间多（周厦）平均HB肾eA摔g(P案EI谜U/mL)020里040掀060纪080呢010却0012拣0014趁0048121624基线2038沙%24喝%56构%36逮%0%20爆%5仅–破<8竖.5IF臣N惜4.双5绩MI霸Uti战wPE影G-乳IF同Na-2而a膝(4筹0K族D)qw应答耐率(%吃)8.鼠5花–典11>1裹1治疗击前HB劲V爆DN彼A水平奴的影乳响：HB领eA阴g消