NCCN食管和食管胃结合部癌临床实践指南解读（2023年）

NCCN食管和食管胃结合部癌临床实践指南解读（2023年）■■•刖舌■食管和食管胃结合部(esophagealandesophago-gastricjunction,EGJ)癌是一种常见的恶性肿瘤，我国为食管癌高发国，约占全球的62.9%,其发病率和死亡率分别居我国恶倒中瘤的第7和第4位[1-2],对我国人民的生命健康造成了巨大威胁。・美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)作为美国32家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者，每年数次更新发布各大瘤种的临床实践指南。-2023年2月28日，NCCN发布了《食管和食管胃结合部癌临床实践指南(2023VI 版)》⑶。相较2022V5版，新版指南主要更新内容包括早期癌症分期、二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS)、颈段食管嶙状细胞癌(鳞癌)的治疗和术后管理等。诊断原则诊断原则1、早期癌症分期・原版指南在早期癌症(Tla或Tib期)的准确分期中指出，内镜切除术(endoscopicresection,ER)是"很必要的”。新版指南做出了修改，即将内镜切除术"推荐”用于早期癌症的准确分期。从文字措辞上新版指南更加肯定了ER在早期癌症分期中的重要性。・解读:对于早期食管癌的准确分期来说，内窥镜下切除是必不可少的,应该对早期肿瘤(cTla和cTlb期，W2cm)进行内窥镜下切除，因为它提供了比超声内镜(endoscopicultrasound,EUS)更准确的肿瘤侵犯深度信息⑷。-最终，通过ER完全切除的肿瘤应进行病理分期。内镜已经成为EGJ癌患者诊断、分期、治疗及监测的一个重要工具。在肿瘤性疾病接受治疗前采用EUS检查进行初始临床分期十分重要。仔细观察超声图像可提供肿瘤侵犯深度（T）、异常或肿大的淋巴结（N）,偶尔也会有远处扩散的证据。・食管壁层低回声区（暗区）视为肿瘤部位，随着肿瘤侵犯深度的增加，正常食管壁的结构层次逐渐消失。第1~3层的低回声区，对应于黏膜浅层、黏膜深层和黏膜下层浸润，属于T1期病变。对于单纯的黏膜层增厚病变可能难以识别，因此EUS对表浅病变的敏感性较差。诊断原则诊断原则•同样，标准的EUS配有7.5~12MHz探头，精度可能不足以准确鉴别肿瘤是否侵犯黏膜肌层、黏膜下浅层或深层。1~4层的低回声区,意味着固有肌层受侵,分期为T2期，而肿瘤侵犯超过固有肌层光滑的夕卜侧缘时，意味着外膜侵犯，分期为T3期。•如果肿瘤和周围结构如胸膜、膈肌和心包之间的层次界限消失，分期则为T4a期，而邻近器官如气管、主动脉、肺、心脏、肝脏或胰腺被侵犯,分期为T4b期⑸。・对于＜2cm的小结节灶，推荐行ER,因为其比EUS能更准确地判断侵犯深度［6］。而进一步的治疗决策（如切除、消融或根治性ER）需取决于切除标本的最终病理学评估。2、二代基因测序■新版指南对鳞癌和腺癌的NGS章节的第1条做出了修订，新增美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准塞普替尼(selpercatinib)用于RET基因融合阳性肿瘤、达拉非尼/曲美替尼用于治疗伴BRAFV600E突变的肿瘤。■解读：近年，分子诊断技术的发展风头正劲，靶向药物的研发也如火如荼，癌症诊疗日趋精准化，并促进了大量基于基因分型的篮子研究(BasketTrial),即将携带相同驱动基因的不同瘤种患者放在同一个〃篮子〃里，使用特定的靶向药物进行研究。-目前FDA已经批准一些靶向治疗药物如曲妥珠单抗、帕博利珠单抗/纳武利尤单抗、恩曲替尼/拉罗替尼、塞普替尼和达拉菲尼/曲美替尼用于治疗食管癌和EGJ癌。2022年6月，达拉非尼/曲美替尼获FDA批准用于BRAF突变泛瘤种(tumoragnostic)适应证。-2022年9月，塞普替尼获FDA批准用于RET基因融合阳性肿瘤［7］。新版指南对达拉非尼/曲美替尼与塞普替尼的推荐就是基于2项篮子研究一EAY131-H研究［8］与LIBRETTO-001研究［9］的结果。-NCI-MATCH平台试验的子方案H(EAY131-H)［8］是一项开放标签的单臂研究，纳入了35例患者，其中29例患者按照方案中的预先规定进行了主要疗效分析,结果显示受试者经达拉非尼/曲美替尼治疗后，客观缓解率为38%(P<0.0001),中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)为11.4个月，中位总生存期(overallsurvival,OS)为28.6个月。该研究达到了它的主要终点。•LIBRETT0-001研究［9］是一项1/2期、单组、开放标签的篮子试验。截至2021年8月，共入组45例患者，其中41例可评估疗效，据独立审查委员会的数据,其客观有效率为43.9%,中位PFS为13.2个月，中位0S为18.0个月。这表明，塞普替尼在RET基金融合阳性泛瘤种患者中显示了具有临床意义的活性，其安全性与在其他适应证中观察到的一致。治疗治疗1、全身治疗原则总述・原指南推荐用于晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鳞癌和胃腺癌的全身治疗方案可以互换使用（除非有特殊说明）。新版指南修订了鳞癌部分的内容，将晚期食管鳞癌的全身治疗方案单独列出。・解读：此处对食管鳞癌单独表述，进一步明确了食管鳞癌在流行病学、肿瘤好发部位、治疗选择及预后等诸多方面均与腺癌存在差异。与腺癌相比，鳞癌更常发生于食管中上段，具有较早的淋巴扩散倾向，对放疗敏感性较高；同时在免疫治疗的药物选择上两者也有不同。-在最新的指南中，对于晚期食管鳞癌和腺癌，推荐的治疗方案是同步化疗和免疫治疗。对于程序性死亡受体-1配体表达的综合阳性评分N10（2A类证据）或〈10（2B类证据）的腺癌或鳞癌,推荐的方案包括帕博利珠单抗联合氟尿嚅嚏（氟尿n密嚏或卡培他滨）、顺钳（1类）/奥沙利钳（1类）［10-11］。相比于腺癌,鳞癌的首选方案还包括纳武利尤单抗联合氟尿0密建（氟尿嚅卩定或卡培他滨）、顺钳/奥沙利钳,或纳武利尤单抗联合伊匹单抗［12］。,新指南将原指南所有给药计划页面上列岀的脚注单独列为一页，即〃抗癌药物的选择、剂量、给药方法以及相关毒性的处理是复杂的。由于预期毒副作用、患者个体差异、既往治疗、营养状况和合并症等因素，经常需要调整药物剂量和给药计划，并采取支持性治疗干预。因此，为最佳使用抗癌药物，用药的医疗服务团需要在抗癌药物的使用和相关毒性管理方面具有丰富的经验。"・解读:食管癌患者的治疗需要多学科的专业知识，包括外科肿瘤学、内科肿瘤学、胃肠病学、放射肿瘤学、放射学和病理学。此外，也需要营养服务、社会工作者、护士、姑息治疗专家和其他辅助学科人员的合作。NCCN专家组强烈建议，对于所有局限期食管癌或EGJ癌患者，多学科团队管理是必不可少的。・新版指南在根治性放化疗方案中将氟尿嗜卩定和顺钳（1类证据）从"首选方案”降低为”其他推荐方案”。新版指南删除术前化疗（仅适用于胸段食管腺癌或EGJ癌）及其相应的方案”氟尿嗜卩定和顺钳（2B类证据）",并删除了关于氟尿卩密卩定、亚叶酸钙、奥沙利钳和多西紫杉醇（FLOT）的脚注内容。・解读：新版指南在根治性放化疗方案选择中，将氟尿卩密卩定和顺钳（1类证据）从"首选方案”降低为"其他推荐方案”。根治性放化疗首选方案包括紫杉醇+卡钳以及氟尿卩密卩定和奥沙利钳。•经典的RT0G8501和INT0123研究奠定了非手术食管癌患者同步放化疗的标准治疗手段，即同步放疗联合氟尿卩密卩定和顺钳方案化疗。但由于顺钳毒性较强,近年来，在同步放化疗方案中联合奥沙利钳,也显示出非劣效于顺钳的疗效，并且临床输注也更为方便[13]。治疗治疗•对于围手术期化疗首选方案推荐FLOT（1类证据）,新版指南删除了其脚注"由于毒性原因，三药联合方案仅推荐用于经选择的临床评估适合的患者”。•在随机对照的II/III期FL0T4试验中,Al-Batran等［14］在可切除的非转移性胃腺癌或EGJ腺癌（3cT2和/或N+）患者中比较了围手术期使用氟尿卩密噬、亚叶酸钙、奥沙利钳和多西紫杉醇（FLOT组）的化疗方案。结果显示，FLOT方案获得的病理完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）率显著高于ECF组（表柔比星、顺钳和氟尿卩密卩定）。•此外，FLOT组中出现至少1种3~4级不良事件患者的百分比降低，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心、感染、疲劳和呕吐(ECF40%vs.FL0T25%)。在第III阶段试验[15]中，716例患者被随机分为FLOT组(n=356)和ECF组(n=360),结果显示FL0T组的中位OS长于ECF组[50个月vs.35个月；HR二0.77,95%CI(0.63,0.94)]o-两组患者发生与化疗相关的严重不良事件的比例相同(均为27%)。因此，不应再建议使用ECF方案，而将FLOT方案作为围手术期化疗首选方案推荐。・关于术前化疗，在INT-113试验［15］中，可切除食管癌患者（n=440）被随机分为术前接受氟尿卩密卩定和顺钳治疗或只接受手术治疗，在中位随访时间55.4个月后，两组患者中位生存期差异无统计学意义（14.9个月vs.16.1个月，P=0.53）0・这项试验的长期结果证实，与只接受手术治疗的患者相比，术前接受氟尿卩密卩定和顺钳治疗的患者其5年OS率差异无统计学意义。因此专家小组并不强烈支持将氟尿卩密卩定和顺钳作为最佳的术前策略。新版指南也删除了术前化疗氟尿卩密卩定+顺钳（2B类证据）。2.鳞癌的治疗■针对原指南内容"经临床评估适合治疗患者的初始治疗中,cT2、NO［高危病灶：淋巴管浸润（lymphaticvesselinfiltrationzLVI），肿瘤N3cm,低分化］,cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期患者：术前行放化疗（非颈段食管癌）或根治性放化疗（颈段食管癌）",新版指南直接将括号中"非颈段食管癌”及〃颈段食管癌〃的限定内容删除。治疗治疗・解读：此处修订对颈段食管癌的整体治疗策略并无显著影响，因为指南在后续的手术原则（ESOPH-C）中进一步明确指出"在开始治疗之前，所有患者应由食管外科医生进行是否可以耐受食管切除术的生理指标评估。・所有生理指标适合且可切除（距离环咽肌＞5cm）的食管癌患者均应考虑行食管切除术；而对于颈段或颈胸段食管癌（距环咽肌＜5cm）应采用根治性放化疗。・”长期以来根治性放化疗一直是颈段食管癌的首选方案，单纯的外科手术治疗颈段食管癌的远期疗效并不明显优于根治性放化疗。颈段食管癌的外科治疗往往要联合喉切除，严重影响患者的生活质量［16］。-而对于距离环咽肌＞5cm的肿瘤，经标准术前同步放化疗后行保留喉功能手术成为可能，并且其远期生存更佳：17-18］O随着肿瘤综合治疗理念的不断深化及外科手术水平的不断改进，新辅助放化疗联合手术的综合治疗策略已成为局部晚期可手术食管癌的标准治疗策略。3、腺癌的治疗・新版指南修订了对cT2、NO（高危病灶:LVI,肿瘤33cm,低分化）,cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期的经临床评估适合治疗患者的初始治疗选择。原指南:术前放化疗（1类证据，首选）或围手术期化疗（后行食管切除术）或术前化疗（后行食管切除术）,新版指南中将术前化疗删除。・解读:围手术期是指从决定手术治疗时起，到与本次手术有关的治疗基本结束的一段时间，包括术前、术中和术后3个阶段。・故术前化疗属于围手术期化疗的范畴，此处删除应仅仅为文字方面的修改。目前经临床评估适合治疗的腺癌患者中，对于cTlb~cT2、NO低危病变（直径＜3cm,分化良好）可选择食管切除术。■对于cT2、NO高危病变（LVI,33cm,低分化）和cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期的肿瘤，选择的方案包括术前放化疗（1类证据,首选）［19］、根治性放化疗（仅适用于拒绝手术的患者）［13］、围手术期化疗或术前化疗（包括在围手术期概念中）［14,20］。治疗治疗4.术后管理,对于腺癌的术后管理，新版指南增加脚注〃qq”：术后放化疗建议用于手术不满意、淋巴结清扫不佳的患者或诊断时分期不足的患者。-解读：INT-0116试验［21］调查了手术后化疗加放疗对可切除胃腺癌或EGJ癌患者生存率的影响。发现经过10年以上的中位随访期，接受术后放化疗的患者存活率仍有提高。-此外,一项回顾性研究［22］显示，在211例EGJ腺癌和未接受新辅助化疗的淋巴结阳性患者中，按照INT-0116方案进行术后放化疗可提高根治性切除后的3年无瘤生存率(37%vs.24%)。术后放化疗带来了显著的生存获益，并以可耐受的毒性改善了局部区域控制。-虽然术后放化疗与淋巴结阳性的区域性食管癌患者的生存改善相关,但值得注意的是，与单纯手术相比，术后放化疗的有效性尚未在食管癌患者的随机试验中得到证实。因而新版指南增加了上述脚注。5、不能切除的局部晚期、复发或转移性疾病的全身治疗原则•总体上，全身治疗的方案推荐表格进行了广泛修订，包括改变布局以区分腺癌和鳞癌，以及改变某些方案的NCCN优选类别，还增加或删除了几种方案。5.1、腺癌一线治疗-原指南：由于毒性较低，奥沙利钳通常比顺钳更受欢迎（也适用于鳞癌）。新指南将”通常”删除。从表述上可以看出，新版指南更肯定了奥沙利钳的地位。•解读:德国研究小组进行了一项111期试验［23］,比较了用氟尿嘲定和顺钳（FLP组）与FOLFOX（FLO组）治疗220例未经治疗的晚期胃腺癌或EGJ癌患者。结果显示，FOLFOX毒性显著降低，与FLP组相比，中位PFS有改善的趋势（5.8个月vs.3.9个月，P=0.077）,然而中位OS无显著差异（10.7个月vs.8.8个月）。•对于65岁以上老龄人群，FLO与FLP两组的有效率（41.3%vs.16.7%,P=0.012）、治疗失败时间（5.4个月vs.2.3个月，P<0.001）、PFS（6.0个月vs.3.1个月，P=0.029）以及0S（13.9个月vs.7.2个月）都有显著改善。因此，与氟尿卩密卩定联合顺钳案相比,FOLFOX方案具有较低的毒性和相似的疗效。另外,有研究［24］显示奥沙利钳毒性较低,一般情况下比顺钳更受欢迎。5.2.HER2过表达患者的首选治疗方案-新版指南中〃氟尿卩密卩定（氟尿卩密卩定或卡培他滨）、奥沙利钳或顺钳、曲妥珠单抗和帕博利珠单抗〃从〃其他推荐方案〃升级为〃首选方案-解读:曲妥珠单抗联合化疗被推荐为HER2过表达阳性腺癌患者的一线治疗方案。对于HER2过表达的腺癌患者，应在一线化疗中加入曲妥珠单抗［首选联合氟卩密卩定和钳类药物（顺钳为1类证据，奥沙利钳为2A类证据）］［25］o•在纳入34例HER2过表达阳性的转移性胃癌或EGJ癌患者的回顾性研究［26］中，曲妥珠单抗联合改良FOLFOX方案（MF0LF0X6）与顺钳联合氟尿卩密卩定方案相比，可改善HER2过表达阳性肿瘤患者的耐受性。治疗治疗,帕博利珠单抗也可联合加入到一线氟哪定、钳类和曲妥珠单抗中。KEYNOTE-811研究［27］是一项随机、双盲、安慰剂对照的II灘临床试验，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗与化疗,用于TER2阳性晚期腺癌一线治疗的效果和安全性。,研究结果显示,帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗方案可以显著缩小肿瘤体积，部分受试者完全缓解，并显著提高了客观缓解率(74.4%vs.51.9%,P=0.0001),中位持续反应时间(10.6个月vs.9.5个月)也有所改善。在安全性方面，两组的严重不良反应发生率相近。,基于该研究结果，NCCN指南推荐将氟脈卩密卩定类药物+钳类化疗药物+曲妥珠单抗+巾白博^珠单抗方案从〃其他方案〃升级为〃首选方案〃，用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或EGJ腺癌患者的一线治疗。5.3、其他推荐的治疗方案・新版指南：多西紫杉醇、奥沙利钳/顺钳和氟尿卩密卩定方案为可选方案（也适用于麟癌）。・解读:尽管多西紫杉醇、卡钳或顺钳和氟尿卩密卩定在局部进展期或转移性EGJ癌患者中也