聚焦糖尿病自主神经病变

关于聚焦糖尿病自主神经病变第1页，课件共35页，创作于2023年2月

DAN概况糖尿病自主神经病变（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代谢紊乱，排除其他原因后的一种自主神经疾病，属于全身对称性多发性神经病变胃肠道（GI）自主功能病变

勃起功能障碍

心血管自主神经

病变（CAN）膀胱功能障碍Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205

DAN排汗功能障碍3第2页，课件共35页，创作于2023年2月DAN危害大而面广，然研究少尽管DAN严重影响生存率及生活质量，但是相较于其他糖尿病（DM）并发症，我们对DAN仍然知之甚少1DAN可影响整个自主神经系统，而几乎所有器官都是由自主神经系统的感觉、血管运动、内脏运动神经纤维支配，故心血管，胃肠，泌尿和生殖等多个系统均可发生病变1其中心血管自主神经病变危害最大，会引起无痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的风险预测因子（A级证据）21.TesfayeSetal.DiabetesCare.2010;33(10):2285-93.2.SpalloneVetal.DiabetesMetabResRev.2011Jun22.doi:10.1002/dmrr.1239.3.KemplerPetal.DiabetesMetabResRev.2011Jul11.doi;10.1002/dmrr.1223.4第3页，课件共35页，创作于2023年2月

DAN流行病学

心血管自主神经病变（CAN)•••确诊CAN患病率16.6%-20%，随年龄与病程增加可能增至65%40-70岁1型糖尿病（T1DM）患病率增至38%，2型糖尿病（T2DM）增至44%长期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%

胃肠道自主神经病变•食管传输延迟患病率50%，胃轻挛40%，腹泻20%，便秘25%

膀胱功能障碍•T1DM患病率43%-85%，T2DM25%

勃起功能障碍•患病率35%-90%VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:2054第4页，课件共35页，创作于2023年2月DAN临床表现DAN临床表现••••体位性低血压晕厥、心脏骤停或猝死冠状动脉舒缩功能异常无痛性心肌梗死等•••吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、胃轻挛、食管运动障碍便秘、腹泻、排便障碍等••排尿障碍、尿滞留、尿失禁性欲减退、勃起功能障碍、月经紊乱等••出汗减少或不出汗手足干燥开裂，易继发感染CAN

胃肠道自主神经病变泌尿生殖系统自

主神经病变排汗功能障碍中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志.

2014,6(7)447-498.American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S45第5页，课件共35页，创作于2023年2月CAN危害CANCAN是一种常见的糖尿病慢性并发症，威胁生命，是最具临床意义的DAN静息性心动过速

体位性低血压

肾病风险心梗与死亡风险运动不耐受左心室功能障碍

心肌缺血

猝死DimitropoulosG,et

al.

World

J

Diabetes.2014

Feb

15;5(1):17-39Balcıoğlu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-916第6页，课件共35页，创作于2023年2月LV质量（gm）质量/体积（gm/mL）CAN导致LV向心性重构•一项队列研究，纳入966例T1DM患者，通过心脏核磁共振（CMRI）获得左心室（LV）结构与功能，心血管反射试验评估CAN130142140138136134132无CANCAN*0.961.061.041.02

10.98无CANCAN*

与无CAN相比，

*

P<0.0001

CAN患者LV质量与质量/体积显著增加，与LV向心性重构变化一致Pop-BusuiR,et

al.

J

Am

Coll

Cardiol.2013

Jan

29;61(4):447-547第7页，课件共35页，创作于2023年2月死亡风险比P<0.01ACCORD：CAN增加死亡率Pop-Busui

R,et

al.

Diabetes

Care.2010

Jul;33(7):1578-84•ACCORD研究纳入10251例T2DM患者，平均随访3.5年，比较CAN与未患CAN的死亡率CVD：心血管疾病03.5

32.5

21.5

10.513

*2.95

*2.62*

1.94

#1.55

#2.14

#2.07

2诊断标准诊断标准1：全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）最低四分位值（<7.815ms）、QT指数最高四分位值（>104.32%）2：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值3：SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值、已发生糖尿病周围神经病变与未患CAN相比，*与未患CAN相比，#

P<0.05

所有事件

CVDCAN所有事件死亡

率与CVD死亡率

显著更高8第8页，课件共35页，创作于2023年2月死亡风险比（95%CI）增殖性视网膜病变2.46（1.31-4.60）CAN3.27（1.83-5.82）大量清蛋白尿3.21（1.69-6.10）EURODIAB

PCS：CAN是死亡率的

最强预测因子•一项欧洲大型队列研究，纳入2787例T1DM患者，随访7年CAN与所有死

亡率显著相关

CAN是死亡率的独立风险因素

CAN死亡风险比2.40（1.32-4.36）超过传

统风险因素值（年龄、腰臀比、脉冲压力、非高

密度脂蛋白胆固醇）Soedamah-MuthuSS,et

al.

Diabetes

Care.2008

Jul;31(7):1360-6Pop-BusuiR.

Diabetes

Care.2010

Feb;33(2):434-41.9第9页，课件共35页，创作于2023年2月卒中风险比（HR）卒中累积发病率（%）CAN与缺血性卒中显著相关Ko

SH,ea

al.

Diabet

Med.2008

Oct;25(10):1171-7•一项队列研究，纳入1126例T2DM患者，平均随访7.1年，基线CAN发病率55.7%，通过心血管自主神经功能测试（AFT）评估CANAFT得分时间（月）

32.5

21.5

10.523

1AFT得分***

0与0相比，

*P<0.05

ATF得分：0为正常，1-3为异常

CAN得分与缺血性卒中显著相关，是缺血性卒中的独立危险因素10第10页，课件共35页，创作于2023年2月HR（bpm）msCAN与肾病远期风险相关Cho

YH,et

al.

Diabetes

Care.2015

Apr

;38(4):676-81唐斌,等.中国临床医学2013;

(2)

:

180-181•一项队列研究，纳入445例青少年T1DM患者，评估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率（HR）、R-R间隔标准偏差（SDNN）、连续R-R间隔变化的差值均方平方根（RMSSD）71747372757776较低ACR三分位数较高ACR三分位数6070658075SDNNRMSSD*#较低ACR三分位数较高ACR三分位数与较低ACR三分位数相比，

*P=0.02与较低ACR三分位数相比，

#

P=0.04P<0.01

ACR：糖尿病肾病检测指标

肾病高风险患者静息心率显著更高，总体心率变异性显著更低11第11页，课件共35页，创作于2023年2月VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205GatopoulouA,et

al.

Eur

J

Intern

Med.

2012

Sep;23(6):499-505.Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93

其它DAN危害

胃肠道自主神经病变

胃部功能障碍引起葡萄糖吸收延迟，影响急性血糖控制

胃肠道自主神经病变涉及消化系统的所有器官，严重影响生活质量

膀胱功能障碍

膀胱功能障碍易诱发反复尿路感染

膀胱功能障碍是肾功能衰竭远期发展的前兆

勃起功能障碍

勃起功能障碍是心血管事件的预测因素，与T2DM患者无症状性心

梗相关12第12页，课件共35页，创作于2023年2月内容糖尿病自主神经病变（DAN）概论

DAN的筛查、诊断与治疗010203

神经修复剂有效治疗DAN

13第13页，课件共35页，创作于2023年2月DAN：早发现早治疗

DAN是一种严重的全身性疾病，累及器

官范围广DAN早期可能无症状，误导诊断与治疗DAN导致死亡率显著增加，特别是CAN是心血管死亡的独立危险因素症状性糖尿病性神经病有多种治疗选择DANVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S414第14页，课件共35页，创作于2023年2月

ADA推荐：CAN筛查CAN的筛查应在诊断为T2DM后或T1DM5年后，

尤其是在血糖控制不佳、心血管危险因素、DSPN

和糖尿病的大微血管并发症病史的CAN高风险的

患者中进行•

对较晚期的CAN应考虑症状和体征的筛查（如：

直立性低血压、静息时心动过速）•

筛查CAN的症状和体征时，很少需要且进行特殊

检查且不影响管理或结局

DSPN：远端对称性多发性神经病Solomon

Tesfaye,et

al.Diabetes

Care.2010;33,2285-2293American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S4.15第15页，课件共35页，创作于2023年2月目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断.2013中国2型糖尿病防治指南.糖尿病性自主神经病变的诊断更新要点第16页，课件共35页，创作于2023年2月2010年中国2型糖尿病防治指南2013年中国2型糖尿病防治指南心脏自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，检查项目主要是针对心脏功能的检查如心率变异性、Valsalva瓦氏试验、体位性血压变化测定、24h动态血压监测等。心血管自主神经病变：在2010指南基础上更偏重于临床症状与体征的诊断，检查项目同2010指南。其他糖尿病自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。消化系统：为2013指南新增内容。泌尿系统：为2013指南新增内容。其他自主神经系统病变诊断同2010指南糖尿病性自主神经病变的诊断更新要点诊断标准2010中国2型糖尿病防治指南.2013中国2型糖尿病防治指南第17页，课件共35页，创作于2023年2月DAN诊断病史+问卷定量汗腺轴突

反射测试等•排除诊断+

临床表现•

可选胃电图

食管测压等•病史+症状

•

尚无统一诊

断标准•

病史+问卷

+尿检•

超声检查•

神经传导速度检查CAN

GI自主神经病变排汗功能

障碍勃起功能

障碍膀胱功能

障碍

帮助诊断Solomon

Tesfaye

,

et

al

.

Diabetes

Care.2010;33,2285-2293中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志.

2014,6(7)447-49816第18页，课件共35页，创作于2023年2月CAN诊断方法Balcıoğlu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.•

心率变异性（HRV）评估是CAN诊断的最常用的方法•

HRV通过记录深呼吸、站立、瓦氏动作期间心电图评估心血管自主神经功能

•

简单时域法变量包括：平均NN间隔、平均心率、早晚心率变化等时域法

•

复杂时域法分析24小时的瞬时心率或循环间期，包括SDNN、RMSSD等•

HRV光谱分析评估CAN频率，极低频（≤0.04Hz）与低频（0.04-0.15Hz）峰值减

少显示交感神经功能障碍；高频（0.15-0.4Hz）峰值减少显示副交感神经功能障碍•

心率震荡（HRT）用于急性心梗后的风险评估及心衰与CAN的进程评估•

心脏交感神经影像学评估、微小神经照相术、压力反射敏感性等HRV评估频域法

HRT

评估

其他

诊断17第19页，课件共35页，创作于2023年2月方法测试正常值逐搏动态HRV静息与仰卧状态，心电图（ECG）监测吸气与呼气心率正常>15次/分异常<10次/分体位性心率连续ECG监测，测定站立后的R-R间期第30次心跳与第15次心跳正常比值应>1.03瓦氏动作心率ECG监测期间，用力呼气至40mmHg，持续15s最长R-R间期与最短R-R间期正常比值应>1.2体位性收缩压仰卧测定收缩压，站立2分钟后，测定收缩压正常下降<10mmHg；异常下降>30mmHg且伴有症状等长运动舒张压紧握测定器，建立最大值；握至30%最大值，持续5分钟正常升高>16mmHgBalcıoğlu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.

HRV评估

HRV评估通过几个简单的临床测试或更简易的24小时心电图，确保自主神经系统的交

感神经与副交感神经功能独立测定

前两项反映副交感神经功能，后两项反映交感神经功能，瓦氏动作心率反映交感与副交感神经系统功能

心血管反射试验（CARTS）是心血管功能测试的金标准

ADA推荐用于CAN诊断18第20页，课件共35页，创作于2023年2月2011多伦多会议：DCAN诊断分期Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.疑似早期确切诊断期严重进展期症状凸显期分期心血管

检查

心血管异常1项心率检查2-3项心率检查体位性低血压多种症状多种症状：乏力、呼吸困难、昏迷、意识丧失等19第21页，课件共35页，创作于2023年2月2013中国2型糖尿病防治指南.更重要对因治疗控制血糖针对糖尿病神经病变发病机制的治疗糖尿病神经病变防治对症治疗针对糖尿病周围神经病变针对糖尿病自主神经病变第22页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病神经病变的预防一般治疗：控制血糖、血压，纠正血脂异常定期进行筛查及病情评价在诊断糖尿病后至少每年筛查一次糖尿病神经病变对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3～6个月进行复查加强足部护理足部护理的教育23第23页，课件共35页，创作于2023年2月ADA推荐：DAN治疗••••研究证明一种针对血糖、血压、血脂、吸烟和其他生活方式因素的加强多因素心血管风险干预措施可减缓2型糖尿病患者CAN的进程和发展对于有明显CAN的患者，可与心脏病专家会诊

饮食改变和促胃肠动力药物

可改善胃轻瘫症状

FDA建议甲氧氯普胺只留作

其他疗法无反应的最严重病

例使用

•

••

治疗目标：最小化体位性症状而

非使血压恢复正常。大多数患者

需要使用药物和非药物治疗措施

米多君是唯一经美国食品和药物

管理局批准用于治疗直立性低血

压的药物勃起功能障碍的治疗可能包括5型磷酸二酯酶抑制剂、体内或尿道内前列腺素、真空设备或阴茎假体American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S420第24页，课件共35页，创作于2023年2月2011多伦多会议推荐：CAN治疗1245对症治疗自主神经功能调节

血糖控制与多风险因素干预生活方式干预基于发病机制治疗CAN

3Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.21第25页，课件共35页，创作于2023年2月内容糖尿病自主神经病变（DAN）概论

DAN的筛查、诊断与治疗010203

神经修复剂有效治疗DAN

22第26页，课件共35页，创作于2023年2月自主神经受损是CAN的关键发病机制Aaron

IV

et

al.

Diabetes

Care.

2003;26(5):1553-79.•

DAN涉及整个自主神经系统（ANS），ANS血管收缩，内脏运动和感觉纤维可使神经支配

每个器官

ANS通过交感

/

副交感活动的

作用和反作用，调节心肌的电

生理活动及收缩活动一旦自主神经系统受损，人体正常的心率控制和中枢/周围血管动力学就会发生异常，导致心血管自主神经病变23第27页，课件共35页，创作于2023年2月

心血管自主神经损伤的病理基础•

与躯体运动感觉神经不同，心脏自主神经多为薄髓（节前纤维）和无髓（节

后纤维）的细纤维，轴突更易受损伤发生变性

糖尿病心血管自主神经病变是以交感和副交感

神经系统的神经纤维损伤为特征的病变

自主神经轴突营养障碍/变性

神经纤维受损Schmidt

RE

et

al.

Exp

Neurol.

2009;216(1):207-18.SerhiyenkoVA,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Mar

15;6(2):245-58.24第28页，课件共35页，创作于2023年2月

中国2型糖尿病

防治指南

（2013年版）中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7)447-498CDS指南：推荐甲钴胺作为神经修复药物

推荐甲钴胺作为对因

治疗的神经修复药物主要通过增加神经细胞内核酸、蛋白质及磷脂的合成，刺激轴突再生，

促进神经修复25第29页，课件共35页，创作于2023年2月Brown

KS,

et

al.

Hum

Genet.

2004

Jan;114(2):182-5.Maron

BA,

et

al.

Annu

Rev

Med.

2009;60:39-54.黄承夸,等.现代中西医结合杂志.2012.21(20):2277-2279.蒋雨平,等.Clin

J

Clin

Neurosci

2010.18(2):203-207,212.Lippi

G,

et

al.

Clin

Chem

Lab

Med.

2012

Dec;50(12):2075-80.弥可保®有效修复三种神经病理损伤蛋氨酸合成酶26第30页，课件共35页，创作于2023年2月时间结论1987®弥可保显著增加心脏平均BBV值，可用于治疗慢性肾衰竭DM患者的自主神经病变1995®弥可保显著改善心率变异性PSD的LF和VPT，有效治疗DAN1997®弥可保能增加R-R间期变异系数、降低心脏交感神经兴奋性、改善心脏自主神经功能，显著改善DAN的临床症状，且副作用较低1999®弥可保治疗可改善体位性低血压、口干、多汗和排尿障碍等糖尿病自主神经病变相关症状，对糖尿病慢性神经病变有良好的治疗作用，无明显毒副作用2007®弥可保治疗后患者交感及迷走神经张力有不同程度的提高，明显改善糖尿病患者心血管自主神经活性，且无明显不良反应2009®弥可保显著改善心脏变异率和糖尿病心血管自主神经病变（DCAN）相关临床症状，且无严®重不良反应；弥可保促进自主神经病变修复，有效改善胆囊收缩功能2010®大剂量弥可保序贯治疗能显著改善心脏自主神经功能，明显改善DAN患者的症状，增加使用剂量以及延长治疗时间具有更好的治疗作用2010®凯时联合弥可保治疗DCAN的疗效显著，可以改善患者心率变异性2011®银杏达莫联合弥可保治疗DAN变疗效显著，可改善患者心率变异性2013®®贝前列素钠联合弥可保和单纯弥可保治疗均显著改善心率变异性指标，治疗DAN效果显著弥可保®治疗DAN的临床证据Taniguchi

H,et

al.Clin

Ther.

1987;9(6)607-14.

Yoshioka

K,et

al.Horm

Metab

Res.1995

Jan;27(1)43-4.邓华钊,等.湖南中医药大学学报.2013;33(2):76-78.上海多中心临床研究协作组.中华内分泌代谢杂志.1997;13(4):197-200.

北京弥可保临床观察协作组.中华内科杂志.1999;38(1);14-17.刘莉,等.临床荟萃.2007;22(7):497-499.

李桂平,等.中国临床神经科学.2009;17(5):4