晚期NSCLC治疗的优化策略2

晚期NSCLC治疗的优化策略演示文稿目前一页\总数四十八页\编于八点晚期NSCLC治疗的优化策略目前二页\总数四十八页\编于八点2009年ASCO指南推荐的

晚期NSCLC治疗药物化疗药物顺铂卡铂长春瑞滨紫杉醇多西紫杉醇吉西他滨培美曲塞伊立替康靶向药物EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼VEGF单抗：贝伐单抗EGFR单抗：西妥昔单抗AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.目前三页\总数四十八页\编于八点三代化疗药在晚期NSCLC一线治疗的应用StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220689882825883638Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb28828828929089868686212217177.88.17.48.131363134Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2032052048181823030329.59.89.9373743Fossella,2003TAX326Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840667.166.967.524.531.623.910.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24目前四页\总数四十八页\编于八点ECOG1594－吉西他滨

/顺铂方案的TTP时间

显著长于其他三代化疗方案3.4月

紫杉醇+顺铂4.2月吉西他滨+顺铂Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.TCGCTxCTCb总缓解率(%)21%22%17%17%疾病进展时间(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%目前五页\总数四十八页\编于八点目前在中国晚期NSCLC一线治疗广泛使用的方案对987例晚期NSCLC患者进行了分析：一线化疗中吉西他滨/铂类的比例为27.4%XueC.etal.LungCancer.

2012May10.[Epubaheadofprint]目前六页\总数四十八页\编于八点目前影响晚期NSCLC

治疗的预测因子组织学类型EGFR突变EML4-ALK目前七页\总数四十八页\编于八点目前NSCLC治疗是以组织学类型为基本依据的时代2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline20112010进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型目前八页\总数四十八页\编于八点2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌强推荐、中级质量证据小组织活检及细胞学检查中的腺癌

区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如培美曲塞或含贝伐单抗的化疗方案）对NSCLC进行进一步分类

促使当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前九页\总数四十八页\编于八点四大临床试验共同证明

培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis换药维持治疗Pemvs.Placebo继续维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=359N=180N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.316.914.09.38.0校正的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.64-0.96)0.01910.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=299N=116N=66----N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.8----6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.678----1.56(1.08,2.26)0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiGV.etal.,JThoracOncol2010;12(5):1-7.Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.目前十页\总数四十八页\编于八点IPASS研究显示：EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效强有力的预测因子GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目前十一页\总数四十八页\编于八点与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS22.6928.8535.538.819.319.6目前十二页\总数四十八页\编于八点Meta分析显示：与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OSBriaE.etal.AnnofOncol.2011;22(10):2277-85.目前十三页\总数四十八页\编于八点一线化疗后接受TKI的比例显著

高于一线TKI后接受化疗的比例临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一线化疗后更有机会接受后续治疗目前十四页\总数四十八页\编于八点临床指南对EGFR突变患者的治疗推荐AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.D'AddarioG,etal.AnnOncol.2010;21(Suppl5):v116-9.目前十五页\总数四十八页\编于八点基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性EGFR突变检测面临的挑战相关的调研分析显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为9.6%XueC.etal.LungCancer.

2012May10.[Epubaheadofprint]目前十六页\总数四十八页\编于八点2010ASCOTORCH研究显示：对于未经选择的患者，一线化疗显著优于EGFR-TKI

GridelliC,etal.2010ASCOAbstract#7508.目前十七页\总数四十八页\编于八点2011ASCOINNOVATIONS研究再次证实

非选择人群，化疗是基石ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.对于EGFR突变阴性或未知的患者，一线首选化疗目前十八页\总数四十八页\编于八点Crizotinib治疗ALK-阳性

NSCLC患者的肿瘤缓解情况1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501 2.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.052目前十九页\总数四十八页\编于八点Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者A.T.Shaw,etal.ASCO2011,Abstract#7507ALK对照vs.ALK/EGFR野生型对照亚组：HR=1.42；P=0.18213400%20%40%60%80%100%年自二/三线Crizotinib治疗HR=0.49；P=0.02ALKCrizotinib(n=30)ALK对照(n=23)野生型对照(n=125)中位OS(月)NR6111年OS(%)7044472年OS(%)551232目前二十页\总数四十八页\编于八点培美曲塞用于ALK阳性患者也可取得不错的疗效LeeJO.etal.JThoracOncol.2011;6(9):1474-80.CamidgeDRetal.JThoracOncol.2011;6(4):774-80.培美曲塞二线及二线以后治疗目前二十一页\总数四十八页\编于八点一线治疗小结三代化疗药物中，吉西他滨/铂类具有TTP更长的优势，目前在中国是晚期NSCLC一线治疗应用最广的方案组织学类型是影响晚期NSCLC治疗决策最重要的因素之一，培美曲塞是非鳞癌患者的优先选择EGFR突变状态未知或阴性的患者，一线治疗首选化疗；EGFR突变阳性患者，靶向药物和化疗均可作为一线治疗选择，但一线化疗后更有机会接受后续治疗目前二十二页\总数四十八页\编于八点是否需要维持治疗？目前二十三页\总数四十八页\编于八点既往“观察并等待”模式的局限性100例接受一线含铂两药化疗~75例

临床获益(CR/PR/SD)~38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.目前二十四页\总数四十八页\编于八点既往的研究证明：接受多线治疗的患者

可获得更长的生存期，达到近2年接受多线治疗与仅接受一线治疗相比，生存期可延长16.3个月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.目前二十五页\总数四十八页\编于八点维持治疗的意义无论对一线治疗的疗效如何，所有晚期NSCLC患者都将进展。研究显示，约50%的患者一线治疗进展后，不能接受二线治疗维持治疗可使更多比例的患者接受后续治疗，延缓疾病进展并改善生存目前二十六页\总数四十八页\编于八点如何优化晚期NSCLC维持治疗？目前二十七页\总数四十八页\编于八点吉西他滨/顺铂一线化疗获益患者继续吉西他滨单药治疗显著延长KPS>80的总生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)目前二十八页\总数四十八页\编于八点JMEN：非鳞癌亚组，培美曲塞维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰剂(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.非鳞癌亚组中，培美曲塞显著降低30%的死亡风险

(全组中，培美曲塞显著降低21%的死亡风险)目前二十九页\总数四十八页\编于八点PARAMOUNT：培美曲塞继续维持治疗可

显著延长非鳞癌患者的生存，降低死亡风险

Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191目前三十页\总数四十八页\编于八点厄洛替尼维持治疗突变人群PFS获益更多Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=22)安慰剂(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=199)安慰剂(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突变型EGFR野生型交互检验p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异目前三十一页\总数四十八页\编于八点吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.目前三十二页\总数四十八页\编于八点维持治疗小结合适的维持治疗将使患者获益延长PFS，推迟症状出现的时间延长生存一定程度上反应了治疗模式的合理性维持治疗应是有选择性的，而不是全部人群：肿瘤相关症状明显，PS评分好

维持治疗应选择合适的药物：毒副作用低，可耐受吉西他滨：根据患者PS评分选择维持培美曲塞

：根据患者组织学类型选择维持EGFR-TKI：根据EGFR突变状态选择维持目前三十三页\总数四十八页\编于八点晚期NSCLC二线治疗目前三十四页\总数四十八页\编于八点晚期NSCLC二线治疗概览临床研究入组人数研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571培美曲塞vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.目前三十五页\总数四十八页\编于八点

二线治疗疗效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延长-最重要的指标

OS,1YS,etc治疗毒性反应轻

生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment目前三十六页\总数四十八页\编于八点二线治疗的优化——根据组织学类型来选择治疗JMEI研究-对于非鳞癌患者，培美曲塞组的OS显著优于多西紫杉醇组NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校正的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328目前三十七页\总数四十八页\编于八点培美曲塞组的无3/4级毒性生存是多西他赛组的3倍PujolJL,etal.JThoracOncol2007;2:397-401.无3/4级毒性生存时间：从患者随机入组到出现3/4级毒性反应或死亡的时间目前三十八页\总数四十八页\编于八点培美曲塞与厄洛替尼用于晚期NSCLC

二线治疗比较的临床研究研究设计：厄洛替尼150mg/d培美曲塞500mg/m2,d1,q3w组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期NSCLC*年龄≥18既往接受铂类为基础的化疗患者年龄<65岁ECOGPS0-2332例*自2008年7月后只入组腺癌患者主要终点：TTP次要终点：ORR、OS和安全性数据随机分组ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前三十九页\总数四十八页\编于八点总体人群，培美曲塞组的TTP和OS

与厄洛替尼组相近TTP和OS培美曲塞组N=166厄洛替尼组N=166P值mTTP(月)(范围)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范围)95%CI8.9(0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70.9161年生存率38.5%35.7%ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前四十页\总数四十八页\编于八点对于非鳞癌患者，培美曲塞组的DCR

显著优于厄洛替尼组鳞癌非鳞癌培美曲塞组N=36厄洛替尼组N=38P值培美曲塞组N=125厄洛替尼组N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范围)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范围)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前四十一页\总数四十八页\编于八点二线治疗的优化——根据EGFR突变状态来选择治疗EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.

目前四十二页\总数四十八页\编于八点TAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGFR野生型NSCLC的III期研究主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往培美曲塞vs.吉西他滨vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究设计：目前四十三页\总数四十八页\编于八点化疗组的PFS显著优于靶向治疗组总