肺癌的早期诊断

关于肺癌的早期诊断第1页，课件共44页，创作于2023年2月内容提要肿瘤细胞生物学基础肺癌的流行特征肺癌早期诊断

※肺癌的影像学检查

※细胞学与病理学检查

※

分子生物学技术肺癌筛查小结

第2页，课件共44页，创作于2023年2月什么是癌症？癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织癌症的特点:细胞不受控制的繁殖和生长癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位—转移第3页，课件共44页，创作于2023年2月信号传导失常自分泌生长因子增加基质金属酶分泌增加癌基因激活/抑癌基因失活血管生成因子分泌增加生长因子/生长因子受体增加肿瘤形成的分子生物学基础第4页，课件共44页，创作于2023年2月肿瘤细胞生物学G0期(细胞分化)细胞周期TIMEM期(细胞分裂)G2

期(DNA合成后期)S期(染色体复制)

G1

期(DNA合成前期)第5页，课件共44页，创作于2023年2月肿瘤细胞生物学细胞复制过程正常细胞Dividing恶性转化2个细胞双倍化4个细胞16个细胞10x106个细胞(20次的倍化)肿瘤尚不可测量10x109个细胞(30次的倍化)肿瘤包块出现10x1012个细胞(40次的倍化)肿瘤重达2lb41-48次的倍化--死亡双倍化8个细胞双倍化双倍化第6页，课件共44页，创作于2023年2月肿瘤细胞生物学致癌因子细胞突变血管形成迁移及浸润毛细血管/静脉/淋巴管形成粘附微血管床捕获栓塞与循环向血管外组织间隙浸润

对微环境的反应肿瘤细胞增生血管形成转移转移至其他组织和器官转移多种细胞的移行（淋巴细胞，血小板）第7页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌流行特征高发病率男性:第一女性:第二

1973～1990：每年递增11.9％

高死亡率男性:第一女性:第一晚期70%~80%5年存活率：10%~13%早期10％5年生存率：85％～90％第8页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌是全球的常见的恶性肿瘤是绝大多数国家因癌症死亡的首要原因是当今世界对人类健康与生命威胁最大的恶性肿瘤多中心、大样本、病例-对照研究或/和前瞻性研究证实，系统有效的筛查可以大大提高肺癌早诊、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者预后和生活质量肺癌流行特征第9页，课件共44页，创作于2023年2月WorldwideIncidenceoflungCancer*Incidenceper100,000population.male 54.8female 8.1male 75.9female 10.3male 39.3female 11.2male 47.6female 16.1male 34.7female 13.4male 12.9female 2.6male 29.1female7.7male 69.6female 32.9male 19.3female 7.9male 55.1female 7.6ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.EasternEuropeJapanNewZealandChinaNorthAfricanSouthAfricanCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaSouthAmerica第10页，课件共44页，创作于2023年2月5-yearSurvivalRatesofLungCancerParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.

7%12%21%13%8%8%10%

20%14%EasternEuropeJapanNewSealandChinaNorthAfricanSouthAfricanSouthAmericaWesternEuropeNorthAmerica第11页，课件共44页，创作于2023年2月FemalesMales80604020

01930194019501960197019801990199780604020

019301940195019601970198019901997UterusBreastPancreasOvaryStomachLungandbronchusColonandrectumPancreasLiverProstateStomachLungand

bronchusColonand

rectumLeukemiaRateper100,000Rateper100,000YearYear美国癌症死亡率:

无论男性还是女性，肺癌均为头号致死肿瘤第12页，课件共44页，创作于2023年2月Lungcancer-USincidenceandmortalityrates(1973-1996)1050100Incidence-malesMortality-malesIncidence-femalesMortality-femalesRateper

100,000

people

(logscale)1974

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96Yearofdiagnosis/deathRiesetal1999第13页，课件共44页，创作于2023年2月

EpidemiologicalCharacteristicofLungCancer第14页，课件共44页，创作于2023年2月中国第三次全国死因调查主要情况

脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45%和22.32%。恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%），农村为第二位死因（占21.0%）。过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465％

。肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。中华人民共和国卫生部，，2008-04-29

第15页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌自然发展过程由吸烟所致肺癌，在一个细胞发生癌变后，大约需要8~10年才能生长到1.0cm直径一个1.0cm直径的非小细胞肺癌，不经任何治疗的情况下，大约在2~3年内死亡一个由吸烟所致的非小细胞肺癌，在不经任何治疗的情况下，其自然病程约10~13年肺癌的自然发展★量变到质变：暴露致癌剂→细胞转化→癌前病变→原位癌★质变到量变：原位癌→肿瘤发展，侵袭，远处转移第16页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌的癌前病变鳞状上皮增生(dysplasia)：鳞癌的癌前病变非典型腺瘤样增生(atyppicaladenomatoushyperplasia)：肺腺癌的癌前病变弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生：类癌的癌前病变肺癌的癌前病变有3种可能的结果：进展到原位癌（10%~20%）局限于上皮上持续不变病变逆转消失肺癌浸润前病变包括:不典型支气管上皮增生和原位癌原位癌80%~90％进展为浸润癌

10％自动逆转或稳定不变（80%~90%）第17页，课件共44页，创作于2023年2月MountainCF.Chest1997;111:1710-1717NSCLCstages-anoverviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIB

IIAIIBIIIAIIIBIVTNMTISN0M0(carcinomainsitu)T1N0M0T2N0M0

T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1-3N2M0T4,AnyN,M0AnyT,N3,M0AnyT,AnyN,M1第18页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌的预后与诊断时的临床分期相关0期肺癌患者术后的5年生存率可达90%以上IA期肺癌患者术后5年生存率为60%而II-IV期病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下IA期肺癌患者未经治疗者5年生存率仅为10%，局限性肺切除者效果亦较差在肺癌高危人群中实施筛查在NSCLC的I期可治愈的阶段发现并进行治疗第19页，课件共44页，创作于2023年2月胸部X光照片胸部X光照片成为诊断肺部疾病的重要方法胸腔X线检查的敏感性大约是直径1cm以上的结节性病变缺点：是组织结构互相重叠成像，对肺门区、纵隔旁，心脏后，近横膈区等部位的病变难于显示目前研究表明X线胸片不能发现的隐蔽区的肺癌占8.1%~19.0%对提高早期肺癌筛出率，降低肺癌死亡率收效甚微早期诊断—影像学检查第20页，课件共44页，创作于2023年2月早期诊断—影像学检查螺旋CT可发现0.1-0.5cm的小结节能够精确显示肺内小结节的细微结构和边缘特征Henschke(2001)采用低剂量螺旋CT对1000例60岁以上、吸烟指数大于200的志愿者进行普查CT发现肺癌27例(是胸片发现的4倍)其中I期肺癌23例(是胸片发现的6倍)CT发现的27例，26例(96%)能手术切除极大地改善了肺癌患者的预后国际早期肺癌行动计划(2005)采用低剂量螺旋CT对无症状高危人群筛查发现了458例肺癌其中80％为I期行手术治疗的肺癌患者8年生存率为95-98％螺旋CT第21页，课件共44页，创作于2023年2月PET(正电子发射断层扫描)-CT肿瘤细胞→葡萄糖代谢水平增加→对注入体内的放射性18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取率增加(呈正相关)

PET有助于胸片或CT检查发现病变的定性诊断，以及肺癌治疗前后的疗效判断肿瘤的诊断的敏感性为95％,特异性为80％，纵隔分期准确性达90%由于PET高阴性预计值，对PET阴性病变仅推荐放射学随访，而不需做活检PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性早期诊断—影像学检查第22页，课件共44页，创作于2023年2月PositiveElectronTomography(PET)

-CT

——或许是肺癌，甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要用于筛查，还有待经济的发展。第23页，课件共44页，创作于2023年2月白光纤维支气管镜(white-lightbronchoscopy，WLB)检查主要用于中心型肺癌筛查可以获得组织学和细胞学的标本中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达95%以上周围型只有50%的检出率对早期肺癌，尤其是癌前病变和原位癌难以发现早期诊断—影像学检查白光纤维支气管镜检查（WLB）第24页，课件共44页，创作于2023年2月荧光纤维支气管镜检查（LIFE）对白光纤维支气管镜（WLB）不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，提高肺癌早期诊断的阳性率光敏物质血卟啉衍生物(HgD)静脉注入人体后，因HgD与癌细胞有较强的亲和力，在给药24～72h荧光纤支镜检查400～440nm蓝光照射下，正常组织→绿光，原位癌或早期浸润癌→红光机理：可能是肿瘤上皮细胞增厚、血流增多早期诊断—影像学检查第25页，课件共44页，创作于2023年2月荧光纤维支气管镜

(Lungimagingfluorescencebronchoscope,

LIFB)

Lam用WLB和LIFB检查233例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性

中重度不典型增生原位癌

WLB38.5%40%

LIFB73.1%91.4%WLBLIFB第26页，课件共44页，创作于2023年2月气管内镜超声(EBUS)

EBUS对早期发现气管腔外、纵隔内、气管黏膜下生长的肿瘤有重要作用Herth通过131例患者研究发现，对气管外肿瘤诊断

EBUS

CT敏感性89%75%特异性100%28%准确性94%51%早期诊断—影像学检查第27页，课件共44页，创作于2023年2月气管内镜超声介导细针活检（EBUS-FNA）对于中心部位的肿瘤的诊断、纵隔淋巴结的分析及检测肿瘤的外侵，EUS-FNA是一种准确、安全、创伤极小的侵入性检查手段Annema对32例纤维支气管镜检查为阴性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EUS-FNA，有31例确诊为肺癌(97%)，且检查者无并发症发生早期诊断—影像学检查第28页，课件共44页，创作于2023年2月支气管内超声可见一异常回声区超声引导下穿刺针刺入粘膜超声实时引导下穿刺针刺入病灶

第29页，课件共44页，创作于2023年2月BronchoscopicViewofaTransbronchialNeedleAspirationofaSubcarinalNodeHerthFJ.EurRespirJ2006第30页，课件共44页，创作于2023年2月涂片可见癌细胞cancercellsfoundintheTBNAtissuesamples

第31页，课件共44页，创作于2023年2月常规痰脱落细胞学检查具有简便易行、安全无痛，可重复多次检查，在临床应用已80年可系统动态地观察上皮细胞从不典型增生到癌前期病变直至发展为浸润癌的连续渐变过程，能查到其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期诊断的主要手段之一检查是建立在形态学基础上的判断，往往因痰标本中肿瘤细胞过少且易变性、组织变异和形态上的不典型增生而致阳性检出率低且不稳定准确性还受到其它许多因素的影响，如：痰标本的留取和处理方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等该方法主要适应于中心型肺癌的诊断，对鳞癌和小细胞肺癌的检出率高，大约为50%，对周围型肺癌较低痰细胞学早期肺癌的敏感性仅为20%～30%，可靠性差距较大，为13%～82%最大的局限性在于对于早期肺癌存在无法定位，进而无法治疗的问题早期诊断—细胞学与病理学检查第32页，课件共44页，创作于2023年2月痰薄层液基细胞学技术1996年美国FDA批准薄层液基细胞学技术应用于痰检目前有Thin-Prep检测系统和AutoCyte-Prep检测系统把痰标本经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，细胞单个分布在样本中单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成观察清晰的薄层涂片Fischler等对152例经常规痰脱落细胞学检查结果不明确者，用痰液基细胞学技术重检，145例（95%）检测结果与术后病理检查一致Leung等对230份标本检查显示，液基细胞学检查的敏感性为97.6%，特异性为92.9%，阳性预测值为93%液基细胞学技术对于诊断早期和疑似肺癌病例，明显优于常规痰脱落细胞学技术早期诊断—细胞学与病理学检查第33页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌早期分子标志物检测癌胚抗原carcino-embryonicantigen(CEA)CEA是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，为非特异性肿瘤标志物有30％～70％的肺癌CEA水平升高CEA的水平与疾病预后及治疗效果密切相关Plavec测定原发性肺癌患者胸水中CEA值，阳性率60％，特异性为90％CEA对诊断肺腺癌的临床价值较大CEA阴性不能排除肺癌，若CEA明显阳性要高度怀疑肺癌早期诊断—分子生物学技术第34页，课件共44页，创作于2023年2月肺癌早期分子标志物检测端粒酶（telomerase）一种特殊的反转录酶，能以自身RNA为模板，反转录合成具的重复DNA序列染色体末端的端粒DNA，以保持端粒的长度，从而使体细胞得以无限分裂研究表明，端粒酶阳性率：肺癌组织（94%）、支气管刷落细胞（91.3%）、BALF（86.7%）有研究发现在肺癌的极早期，甚至在吸烟或有吸烟史的患者癌前期就可以检测到端粒酶端粒酶作为新的肺癌标志物而应用于肺癌的早期诊断早期诊断—分子生物学技术第35页，课件共44页，创作于2023年2月核内不均一核糖蛋白(hnRNP)hnRNP是一种核内RNA结合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中两种主要的蛋白质它的异常表达可使DNA的转录翻译过程失去正常控制，导致癌症的发生hnRNPB1过表达见于非常早期的人肺癌中，Sueoka(2001)报道在Ⅰ期肺癌的组织样本中抗hnRNPB1抗体100%染色阳性，X线检查为隐匿性肺癌（鳞癌）中有58.1%染色呈阳性，而支气管发育异常组织有63.6%阳性反应hnRNPB1作为肺癌，尤其是鳞癌，的早期诊断的重要的标志物早期诊断—分子生物学技术肺癌早期分子标志物检测第36页，课件共44页，创作于2023年2月p16基因甲基化P16基因系细胞周期依赖性激酶4（CDK4）抑制蛋白基因，P16蛋白通过抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞增殖P16基因甲基化失活，则CDK4活性增高，细胞的增殖不能受到有效的抑制而发生癌变Belinsky（1998）发现鳞癌病灶75％出现P16基因甲基化，而细胞过度增生（17％）、鳞状化生（24％）、原位癌（50％）P16甲基化在肿瘤组织及癌前病灶均有发生，提示检测P基因甲基化能早期诊断肺癌是肺癌早期诊断中重要的生物标志物早期诊断—分子生物学技术肺癌早期分子标志物检测第37页，课件共44页，创作于2023年2月将分子生物学的知识和技术用于肺癌的早期诊断，提高早期肺癌的检出率是当今研究的热点关键是确定对肺癌早期诊断较特异和敏感的标志物现已发现的肺癌标志物还有FHIT基因缺失、Survivin基因异常表达、ERCC2/XPD多态性、K-ras基因突变、P53基因突变、DNA微卫星标志等位基因丢失……这些筛检肺癌的重要标志物的改变可能是肺癌的早期事件通过各种新的敏感的基因诊断技术，检测痰液，支气管肺泡灌洗液和外周血中基因表达的异常，可为肺癌高危人群提供可能的早期诊断和筛选手段早期诊断—分子生物学技术第38页，课件共44页，创作于2023年2月基因芯片(genechip)是指将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，通过激光共聚焦荧光检测，迅速将某个或几个基因与疾病联系起来基因芯片技术的主要优点是信息量大，目前一张基因芯片一次可对数千上万个不同的已知或未知其意义的靶基因片段进行分析，获得几十几百个差异表达的基因Goodwin（2001）

以正常组织作对照，用基因芯片对3例支气管-肺泡癌基因表达进行了研究结果发现，共有18条基因呈异常