药品非临床试验安全性规范-中研院生物实验安全防护

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

藻品非陶床就瞬安全性烧靶

(GuidelinefortheNonclinical

Pharmacology/ToxicologyStudiesforMedicinal

ProductsApplications)

行政院衢生署»

中攀民国八十七年六月初版

中孽民国八十七年九月再版

中争民国八十九年六月三版

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

目M

目名耒1

序言2

三版序言3

第一章新蕖品可上市之流程6

第二章生物裂源］之非麻床就瞬烧轮16

第三章生物裂彝|之品^管制25

第四章桑理弑酷烷葩(GUIDELINESFORGENERALPHARMACOLOGY

STUDIES)32

1tv蔡效孥言式瞬(PHARMACODYNAMICSTUDIES,PD)34

第2第蕖勤堂式暇(PHARMACOKINETICSTUDIES,PK)41

第五章毒性就瞬烧靶46

第1第罩•一弹I量毒性营式脓(SINGLEDOSETOXICITYSTUDY)47

第2第重覆聊1量毒性就除(REPEATEDDOSETOXICITYSTUDY)50

M36p基因毒，性冷式验(GENOTOXICITYSTUDY)57

第4食卜生殖典考蒙育毒性1式验(REPRODUCTIVEANDDEVELOPMENTALTOXICITYSTUDIES)68

5tp致癌性言式脓(CARCINOGENICITYSTUDY)78

第6皮肩谩敏性言式脓(SKINSENSITIZATIONSTUDY)88

第7箭皮唐感光遇敏性考式瞬(SKINPHOTOSENSITIZATIONSTUDY)93

第8箭皮肩刺激性言式瞬(SKINIRRITATIONSTUDY)98

第9第眼睛刺激性言式瞬(EYEIRRITATIONSTUDY)101

第六章附^104

第1法规管理参考害目105

第2^名由司封照表108

第3第缩:W名官司封照表111

第4^^勤物生理值113

第5G6辗特定病原^^勤物之年票型114

第6食6非陶床言式脓勤物安全性^脓附表116

就验用新莱新桀申吉青

#116

意兄倩注

1

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

2

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

序言

世界各翳藻先迤阈家，卷硅保上市桀品之安全性舆有效性，均明文规定愿

有足多勺之蕖理言式瞬、安全性就瞬及人K腐床就，破卷依撼，言登明言亥蕖品安全性及

有效性彳灸始得上市。

近年来我阈已蹲身家之林，日渐重视智慧财羟榷及事•利法，新桀研

究樊展工作势在必行，目前衢生署己先彳灸完成僵良藻品裂造才票型(GMP)'g

品侵良腐床就瞬烧靶(GCP)、及莱品研凌勤物就瞬侵:良^室操作^^(GLP)

之相^投46。

利用勤物谨行莱理、毒理言式瞬是，夬定莱品谨入人飕陶床言式瞬F皆段的依撼，

因此旬■定完整之勤物蕖理、毒理就瞬相，^有其必要性。

非陶床46内容涵盖莱理之式瞬舆毒性^^。蕖理就,瞬方面有莱效就

瞬、蕖勤就瞬。毒性就瞬包含罩一剜量毒性就,瞬、重覆剜量毒性三式瞬、生殖毒

性^，狼、致突燮性言式瞬、致癌性者式瞬、皮唐遇敏性者式瞬、皮唐感光遇敏性言式瞬、

皮/!刺激性言式瞬、及眼睛刺激性者式瞬等。生物技彳行翳莱品品^管制包括幺田胞廛

及裂程的污染源件式、幺田胞株的^定及偶彝的病毒和反鳏病毒之检测等。

非陶床官式瞬祝4包的tf定主要参照阈除癌言周-f'tft,(InternationalConference

onHarmonization,ICH)指拳型即，幺空漕•合作舆彝展^^(OECD)，以及美、

欧、日等之非腐床^44。以期建立我阈一般化擘翳藻品及生物裂膂］之桀

理、毒理之安全性就瞬授46，使我阈之蕖品研彝能符合现代化才票型的参考规

M，以提昇阈内非陶床言式瞬水型。

本规窜£编旬•工作共召^编修th俞及耆面春查«，藉邀言青各相^生主管

檄横、擘街罩位及研究檄情、裂蕖席;商共同研商)暹行符合我阈翳蕖品及生物

裂剜之蕖理、毒理、安全性规4总编旬•，以期我阈之非陶床就瞬祝4包，能落^鹰

用。

蕖政虞

3

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

三版序言

本署衢署桀字第87040788号虎公告『藻品非陶床^^安全性规靶』於中莘

民阈八十七年六月二十四日公告彳灸，於同年六月凌行罩■行本，迅即再版（同年

九月）。今符修正部份予以公告她符修正部份以黑粗字醴表示，同畤也印裂罩

行本，以供棠界舆事•家擘者参考。

莱政虞

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桑品非陶床就瞬安全性烧靶

GuidelinefortheNoclinical

Pharmacology/ToxicologyStudiesforMedicinal

ProductsApplication

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第一章新莱品可上市之流程

新莱品(指依獴莱事法第七僚之：新成份、新瘵效9复方或新使用途彳型之蕖

品)上市言午可之谩程可分悬三部份:(1)暹行陶床及非陶床三尤瞬的安全、有效

性测言式；(2)整理考亥槃品之^脓数摞>提出申言青谨入人飕陶床言式瞬

(InvestigationalNewDrug»IND)和新蕖苛"可上市(NewDrugApplication»

NDA)；(3)彳好生署春核IND舆NDA之申^。虽隹然所有的新莱都乡里由上述的

上市申睛■程序，但是每倡)蕖品通谩上市申^的谩程及三式瞬的内容，包括腐床就

瞬舆非陶床言式,瞬之言式瞬形熊舆数量都不甚相同，须视每偃］新莱品的性^、，曹］

型、用途、及给槃方式等情况而作^整。

一般新蕖品必须一系列的非陶床^^，测定其安全性及有效性，再谨

入人K陶床就瞬。然而晨期毒性就瞬及腐床就收非常费畴，卷使新蕖品能早日

嘉惠病患，及减少不必要的使用勤物，非陶床舆陶床言式瞬的畤程可相互或行

(梦兄BI—之流程BI)，以短期毒性官式瞬之幺吉果，援^初期的人醴陶床言式瞬2。

本新藻品上市言午可之流程(B1一)逾用於一般化擘翳蕖品^^，封於生物技彳行

翳藻品的安全性押估之流程(圈二)，即J须依就瞬物^特性而定。封於用作治

瘵封生命有立即威湾疾病的莱物，即须依其裨益典凰除■的考量谨行使1案官平估。

—、非腐床就瞬1

所有新莱品迤入人醴陶床三丸瞬之前，必须提供其安全性押估资料，包

括：(1)非陶床勤物者式脓数獴，可以推衍至此莱品^^羟生的作用；(2)陶

床言式瞬数撼或在其他阈家的莱品使用情况言登明。非陶床^^包括莱理奥毒

性三式瞬°

1.蕖理就瞬

a.蔡效季就酶(PharmacodynamicStudy>PD)

槃效季就瞬是言平估槃物在主要器官(心血管、中福神^及呼吸系

6

篥品非Efe床就臆安全性烧箱,第三版

统）的藻理作用、作用械樽、剜量和反鹰层也系等之研究，就瞬结果卷

此之依摞。此^须在人飕腐床言式瞬前完成。

b.集瓠译誉海（PharmacokineticStudy,PK）

此项三式瞬保迤行篥物之吸收、分佛、代之射、排泄方面的研究。桑

物在迤入人醴言式瞬前须先谨行勤物言式，瞬>所得的桀勤重矽虞，可作卷第

一期瞌1床言式瞬（人髓槃理就瞬）8寺，莱物在人it吸收、分佛、代^、排

泄谩程的指引，以及作卷陶床就酷:舆勤物之式.验结果之比率交。

2.毒性言弋族

a.罩一剜量毒性三式瞬

罩一剜量毒性就瞬须先封至少雨程的哺乳^勤物迤行就瞬，始可

暹行人it陶床就，膝。哺乳^勤物包含嚼酱美真及非嚼商类真勤物2，嘴衢

物一般最常使用大鼠和小鼠，近貌、雄交或混合品系均可，但就

，族勤物须来自健康及特性^定完全之槿源；非嚼诙^勤物一般最常使

用狗，Beagles或其他'幺屯槿品系狗均可。

b.重覆野］量毒性言式瞬

重覆剜量毒性者式瞬的三式瞬遇期须依言亥槃物符谨入陶床者尤膝的那

一他F皆段及给蕖期^而定（表一、二）。一般勤物毒性言尤瞬须迤行雨槿

或以上的哺乳^勤物，而就瞬遇期不得短於人醴床三式瞬的遇期。

7

篥品非Ki床就验安全性熄靶第三版

表一、人醴陶床就瞬第一、二期典重覆剜量毒性言尤验言式瞬遇期封照表

陶床^^言式瞬遇期a重覆膂J量毒性就瞬言式,瞬遇期

32M2M

3M固月1他月

£3他月3值1月

36假］月6他月

〉6位1月6彳固月

a某些状况下，人醴臣名床高无族的就瞬遇期t•依1^,瞬需要延房，比重覆膂j量毒性

就瞬的^^遇期房。

表二、人it陶床言丸瞧第三期典重覆膂］量毒性言式遇期封照表

陶床三式瞬就,检遇期㊀重覆剜量毒性就瞬就瞬期

W2遇1倡1月

W1值1月3假1月

〉1他月6位1月

a某些状况下，人醴陶床就瞬的言式脓遇期t■依官式脓需要延晨，比重覆膂］量毒性

就瞬的^^遇期房。

C.局部容言午剜量言式瞬

局部容言午剜量言式瞬是以使用未来人飕陶床使用的相同■桀途彳空

及部位迤行给莱，觐察给莱部位的反鹰，押估其局部容言午剜量，此^

瞬乡真在人n陶床之式，膝前完成。

d.基因毒性试瞬

在谨行人it陶床言式瞬前，一般须以it外致突燮性洌招式方法言平估言式

,族物封基因之突燮舆染色it之^害情形，若就瞬筐生隔性反鹰，M'l

须迤行其他致突燮性洌也式。才票型的粽合基因毒性言式瞬即须在陶床就瞬

第二F皆段^始前完成。

8

篥品非Efe床就臆安全性烧箱,第三版

e.致癌性言式瞬

一般完整的致癌性官式瞬不需要在人飕麻床者式，瞬前谨行，除非有其

他因素考量。凡封於（1）未来须持■莱6施］月以上之蕖品，（2）谩

去之妻妇虞^示此^别之藻品可能引起致癌性者，（3）蕖品之作用檄樽

推测可能有致癌性者，（4）重覆剜量毒性之言式瞬结果^示有踵瘤生成

现象之藻品，（5）藻品之成分或其代翡tl物晨期停留在名且微中，羟生

局部的'组■微作用或病理生理反鹰，或（6）基因毒性就瞬结果暴直示有致

突燮性存在之藻品等，均鹰在莱物上市前完成致癌性洌也式。但是若就

，瞬物^只女十*才有限的特定疾病或病患谨行治瘤■，且言亥就瞬物■病患

的治瘵十分有效畤，可视需要而在藻物攫准上市彳灸迤行。

f.生殖典彝育毒性言式瞬

生殖奥彝育毒性言式瞬鹰视给莱封象的需要而迤行。若陶床言式脓之

受言式者卷男性和不具生育力之女性，而重覆剜量毒性言式瞬结果^示言亥

言式瞬物^生殖器官不造成任何^害，刖生殖典彝育毒性第一期就瞬

只须在陶床^^第三F皆段^始前完成。具生育力之女性可参典尚未迤

行生殖毒性就瞬之言式瞬物的陶床三式瞬，但必须、小心签控就瞬

遇程，包括谨行椀孕检查、使用高效率之避孕方法及在硅考忍的生理期

彳发，方可暹入陶床三式瞬，期衾附受三式者同意耆，同意耆须告知受^

者言如式瞬物^可能潜在的危险■性。

若第三F皆段陶床^^包含使用高效率之避孕方法之具生育力女

性，划生殖典会育毒性第一、二期官式瞬须在陶床者式^^始前完成，除

非有其他因素考量，生殖典被■育毒性第三期言式瞬可在莱物取得上市官午

可前完成。

若具生育力之女性不使用高效率之避孕方法或，澳孕情况不明

者，即生殖典装育毒性第二、三期言式瞬及基因毒性言式瞬须在陶床三式瞬

^始前完成。

若it孕之女性参典陶床三式瞬，1亥言丸瞬物^^先完成生殖典彝育及

基因毒性言式瞬，方可迤行EM床^^。

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篥品非Efe床就臆安全性烧箱,第三版

g.其他毒性^^

若以上黑槿毒性t^，瞬结果骸示言亥^^物^具有特定的毒性，M'l

迤行其他特定的毒性言式瞬。

二、1式瞬中新莱之申^

若非陶床言式瞬结果^示新桀品的安全性已足以谨行初步的陶床言式瞬

畤，划赢1商可向彳着生署提出试瞬中新莱申言青，幺受衢生署官午可彳发方可造行人

it陶床1式,瞬。

提出就瞬中新莱申^畤，须至少具借以下雨^资料：（1）所有非腐床

瞬之桀理作用、莱物勤力^、毒性、或安全性资料，及藻品之物理、化

^性^、符合GMP规定之裂造舆品管步,骤；（2）陶床言式瞬言十副耆：可言登

明莱品的人It陶床安全性舆效用（治瘤■、^防或^断）之辞幺田陶床寺式瞬言十

t'j，同畤椀附其他舆腐床者式瞬有^的资料，如^^主持人及主要愤同人具

之擘、^屣及其所受奇?束之背景等资料，及受言式者同意善；（3）人飕言式瞬

委具膏■同意函°

三、W式瞬用莱品使用言午可之塞核（莱事法第五修）

衢生署#H式瞬用莱品之申言青，依他案谨行雷查，决定桀品的安全性是

否符合谨行人飕言式瞬的檄型>同畤检查陶床者式，酷言十副耆，以硅保受言式者之

安全。生署塞核通谩彳灸，申言青者即可^始谨行陶床就瞬。若塞查谩程

中出现以下所述的情况，刖不能迤行陶床之式瞬：

1.言式瞬用莱品之使用言午可的申言青资料中，加辗足多勺的资言fU平估桀品陶床就

瞬的安全性。

2.床就，膝言十重善中所列的主持人，其^^及所受的ti|^不足以孰行

陶床IC瞬之觐察。

3.言式瞬主持人所依循之相莱品的安全性舆效用之资料有^^、奉音言吴、或

内容不膂全之情形。

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桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

四、腐床考弋瞬4

麻床三式瞬是莱品彝展的谩程中最重要也是最困藁隹的步.骤，若桀品能多勺

通遇腐床就瞬，彳好生署揩根撼造些腐床三式瞬结果决定是否核准^蕖品的上

市。衢生署封迤行陶床就瞬的莱品有敕II格的才票型，其规定卷：(1)蕖品

迤行陶床试瞬畤，试膝主持人须卷三式瞬用桀品使用言午可申言青耆中所指定的

人员；(2)而陶床三式，膝步，骤即须依腐床言式瞬言十副善中的方法迤行；(3)造

行就瞬的军位须符合蕖品僵良腐床言式瞬烧靶(GCP)的才票型5,以保^病

人的耀益舆保持陶床言式瞬数撼的完整。陶床寺式瞬一般分卷三值1F皆段迤行：

第一F皆段：封2()~80名健康自原直者给藻，以了解桀品在人it之吸

收、分怖、代翡寸、排泄情形及安全性，硅定人飕忍受

之剜量靶圉，及可能引起的不良反＞1。

第二P皆段：逗撵至少10()~2()()位自原直病患谨行，以了解言亥桀品可

能之瘵效，旋了解蕖品在患者醴内之吸收、分佛、代

W、排泄之情;%，碓定治瘵•膂］量及其治瘵•多6圉°

第三F皆段：本I5皆段在多重翳瘵中心或檄情逗撵足多勺特定的患

者，谨一步碓言忍桀品之瘵效，ji藉由多数患者之治

糠，碓定遹鹰症，it侦测桀品禁忌、不良反＞＜之彝生

情形，取得注意事项、藻品交互作用等之资料。

第四F皆段(新莱盛视期)：剑•封核准上市之新藻品，卷更了解其使用情形，

於上市彳系列入售彳爰盛祝，以了解莱品之不良反鹰彝生

情形、彝掘罕兄之不良反鹰，或了解是否有其他新逾

鹰症。

五、新桀上市言午可之申言青3

由於衢生署是根撼新桀品上市申言青所椀送的官式瞬数獴决定桀品是否

安全、有效而能上市，因此此步骤是蕖品上市官午可最重要的步，骤。就瞬罩

11

篥品非Efe床就臆安全性烧箱,第三版

位或感1商须依其言式瞬数摞提出莱品言午可上市的申言青。新藻品上市申言青文件

包含所有勤物典陶床^^的结果，辞幺田的莱品成分及其分析资料，藻品在

裂造、虑理、包装谩程中的方法、W殳倩、及修件，以及其他的相^资方孔，

如持^暹行中的新陶床数掳:，以及最《冬定案的筐品檄示。

六、新桀上市言午可的窖核3

新莱上市的塞核是封蕖品暹行更仔索出的分析舆塞查。若在塞查谩程不

利於蕖品安全性舆蕖效的结果畴，律亍生署符由蕖物^^委员曾事家委具封

席:商提出建衢生署封申言青案做出;夬定彳灸，须行文言式瞬罩位及席1商告知

申言青案是否通谩，若申言青案未攫通谩，曹^明衢生署的决定，席:商如何改

谨可以有申覆的械含，但以一次卷限。若申言青案通谩'更借亥桀品即可上市

贩售；若申^案须迤行某些修正方可通谩，划麻1商须揩修正谩彳发的申^案

交由衢生署再寄核，以掩得正式的上市言午可。

参考文献

1.InternationalConferenceonHarmonisationTopicM3Document.

"'GuidelinefortheTimingofNon-ClinicalSafetyStudiesfortheConductof

HumanClinicalTrialsforPharmaceuticals^^.(Step3)

2.SiglinJ.C.andRutledgeG.M.(1995).LaboratoryAnimalManagement.

In:CRCHandbookofToxicology,ppi-50,DerelankoM.J.andHollinger

M.A.ed.,CRCPress,BocaRaton.

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4.行政院衢生署(1994)。莱品陶床瞬申言青须知。

5.行政院衢生署(1997)。莱品侵良陶床者式瞬提4屯。

12

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圜一、新化^^品上市流程圃

若

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生

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申学青新蕖上市(NDA)

耳检附所有相居身资料向衢生署申^新^言午可

(NewDrugApplication)

V

谨行第四期人飕陶床^脓（签祝中的新n上市彳爰不良反鹰追^^查）

13

桑品非陶床就瞬安全性规靶第三版

圈二、生物裂剜上市流程圈

生

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#

育

第

三

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^

申^新粱上市(NDA)

(NewDrugApplication)检附所有相^资料向南生署申it新槃rr可上市

迤行第四期人飕陶床^^（盛视中的新槃,

上市彼不良反鹰追6^^查）

14

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