




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
KDIGO肾小球肾炎临床实践指南干部科课件目前一页\总数九十三页\编于十四点肾脏病临床指南发展里程200420002012KDIGOForGlomerulonephritis
KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritis.KidneyIntSuppl.2012;2:139-274首个关于肾小球肾炎的指南2010NICE目前二页\总数九十三页\编于十四点n=23n=4n=14n=14n=7n=33n=40n=2KDIGO指南(成人部分)证据等级分类目前三页\总数九十三页\编于十四点肾小球疾病常见病理分型轻微的肾小球病变肾小球局灶型性病变肾小球基底膜增厚性病变肾小球系膜增生性病变毛细血管内增生性肾小球病变肾小球系膜结节状硬化性病变肾小球膜增生性病变新月体性肾小球病变肾小球硬化性疾病目前四页\总数九十三页\编于十四点微小病变肾病的治疗主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗IgA肾病的治疗目前五页\总数九十三页\编于十四点成人初发MCD的治疗5.1.1:推荐糖皮质激素作为肾病综合征患者的初始治疗。(1C)5.1.2:建议泼尼松或泼尼松龙每日顿服1mg/kg(最大剂量80mg),或者隔日顿服2mg/kg(最大剂量120mg)。(2C)5.1.3:如果能耐受,达到完全缓解的患者,建议起始的大剂量糖皮质激素维持至少4周;未达到完全缓解的患者,建议起始的大剂量糖皮质激素维持不超过16周。(2C)5.1.4:达到缓解的患者,建议糖皮质激素在缓解后的6个月内缓慢减量。
(2D)5.1.5:使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松),建议口服环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂,见频繁复发MCD的讨论部分。(2D)5.1.6:对非频繁复发患者,建议使用5.1.2、5.1.3、5.1.4推荐的相同起始剂量和维持时间的糖皮质激素。(2D)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前六页\总数九十三页\编于十四点成人频繁复发(FR)/激素依赖
(SD)型MCD的治疗5.2.1:建议口服环磷酰胺2~2.5mg/(kg▪d),共8周.(2C)5.2.2:使用环磷酰胺后仍复发和希望保留生育能力的患者,建议使用钙调磷酸酶抑制剂[环孢素A3~5mg/(kg▪d)或他克莫司0.05~0.10mg/(kg▪d),分两次口服]治疗1~2年。(2C)5.2.3:对于不能耐受糖皮质激素、环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂的患者,建议使用霉酚酸酯每次500-1000mg,每日2次,共1~2年。(2D)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前七页\总数九十三页\编于十四点糖皮质激素抵抗型MCD的治疗*激素抵抗型:泼尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg治疗16周失败5.3.1:对糖皮质激素抵抗型患者进行再评估,以寻找肾病综合征的其他病因。(未分级)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前八页\总数九十三页\编于十四点成人MCD支持治疗方案5.4.1:如果有适应证,建议伴发AKI的MCD患者接受肾脏替代治疗,但需同时应用糖皮质激素治疗,方案同初发的MCD。(2D)5.4.2:MCD初发肾病综合征,建议无需使用他汀类药物治疗高脂血症,正常血压患者无需使用ACE-I和ARB来减少尿蛋白(2D)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前九页\总数九十三页\编于十四点成人MCD治疗流程图初发MCD泼尼松或泼尼松龙:(2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d,or隔日2mg/kg/d,Max:120mg/d糖皮质激素起始治疗(1C)大剂量激素维持4周(2C)大剂量激素维持16周(2C)完全缓解未完全缓解对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者6个月内激素缓慢减量FR/SDMCD复发CTx:口服2-2.5mg/kg/d,如耐受,治疗8周(2C)希望保留生育能力的患者CNI:(2C)环孢素A:3-5mg/kg/d,bid他克莫司:0.05-0.10mg/kg/d,bid稳定3个月后,逐渐减量之维持缓解的最低剂量,维持1-2年(2C)缓解对激素,CTx,CNI不能耐受MMF:500-1000mg,bid,1-2年(2D)激素抵抗型MCD重复肾活检评估(未分级)(2D)非频繁复发型MCD(2D)完全缓解未缓解CTx治疗复发的患者目前十页\总数九十三页\编于十四点成人MCD治疗的临床实践与再思考目前十一页\总数九十三页\编于十四点成人MCD的疾病特点MCD是儿童NS最常见的病因,在成人NS中占10%~15%超过50%的成人MCD患者可出现复发,约1/3的患者可能频繁复发或者激素依赖约有10%的成人MCD患者为激素抵抗型,即正规激素治疗16周无效EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274目前十二页\总数九十三页\编于十四点恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤白血病感染梅毒艾滋病毒结核病埃利希氏体病支原体继发性MCD的病因过敏食品和环境过敏原药物NSAIDs锂制剂5-氨基水杨酸(5-ASA)双膦酸盐氨苄青霉素青霉胺免疫接种目前十三页\总数九十三页\编于十四点成人MCD的治疗需求研究提示,未治的MCD肾病综合征与高脂血症引起的动脉粥样硬化加速、感染及血栓栓塞事件明显相关MCD的治疗目标是获得临床缓解,即降低尿蛋白至<0.3g/dEknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274目前十四页\总数九十三页\编于十四点糖皮质激素在成人MCD中的地位成人MCD患者建议激素治疗的证据质量低,建议主要依据在儿童中的证据外推而来激素的剂量及疗程也仅依据低质量的临床证据儿童患者MCD对激素非常敏感,成人中约80%的患者经激素治疗缓解部分成人MCD患者对激素反应缓慢,10-25%患者3-4个月后出现效果激素相关不良反应是临床寻求新型无/减激素方案的重要动力向心性肥胖(如满月脸、水牛背)、骨质疏松风险(如股骨头坏死)、糖脂代谢紊乱(如糖尿病)、感染风险、精神疾病等EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274目前十五页\总数九十三页\编于十四点一项小型早期研究:
强的松可迅速改善MCD患者蛋白尿水平CogginsCH.TransAmClinClimatolAssoc.1986;97:18-2628例MCD患者,随机给予安慰剂或强的松治疗,共2个月。强的松:每隔一天125mg强的松治疗随访中蛋白尿≥1g的患者比例(%)安慰剂“不同于儿童患者,在成人MCD患者中缺乏良好设计的RCTs”——KDIGOMCD指南目前十六页\总数九十三页\编于十四点无/减激素方案在MCD治疗中的价值一些小规模证据探索了无/减激素方案在MCD治疗中的价值方案评价环磷酰胺用于MCD初发患者和FR/SD患者的缓解率与激素相似环磷酰胺多种毒性反应:骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、性腺抑制、恶性肿瘤环孢素低质量证据提示环孢素用于FR/SD患者的缓解率与环磷酰胺相似不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害,最严重且限制其应用的是肾毒性MMFMMF用于儿童MCD治疗中,在成人中仅有少数临床病例报告EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274目前十七页\总数九十三页\编于十四点环孢素A组缓解率与环磷酰胺相当前瞻、随机、多中心、开放、平行对照研究,包括MCD和FSGS的一组FR和(或)SD型肾病综合征患者,随机环磷酰胺或环孢素A治疗:环磷酰胺:2.5mg/kg/d,治疗8周环孢素A:5mg/kg/d,治疗9个月C.Ponticelli,etal.Nephrol.Dial.Transplant.1993;8(12):1326-1332.缓解率(%)目前十八页\总数九十三页\编于十四点他克莫司较环磷酰胺治疗MCD患者缓解率高XiayuLi,etal.NephrolDialTransplant.2008;23:1919-1925前瞻性队列研究,纳入26例活检证实的SD型MCD患者,分为他克莫司组和环磷酰胺组,治疗24周:他克莫司(n=12):起始剂量0.05mg/kg/d,目标谷浓度为4-8ng/ml环磷酰胺组(n=14):静脉滴注750mg/m2BS,每4周给药一次两组均联合激素,治疗6-8周内激素开始逐渐减量并撤药,治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周;24周治疗无反应则停药他克莫司组治疗1个月完全缓解率高达50%,治疗24周显著高于环磷酰胺组(90.9%
vs76.9%)累积完全缓解率(%)目前十九页\总数九十三页\编于十四点他克莫司较环磷酰胺达到完全缓解的时间
显著缩短1个月XiayuLi,etal.NephrolDialTransplant.2008;23:1919-1925达到完全缓解的平均时间(天)他克莫司组72.7%患者可停用激素,脱离激素依赖状态在停药后平均23个月的随访期中他克莫司组50%的患者维持缓解目前二十页\总数九十三页\编于十四点他克莫司较环磷酰胺快速改善血清白蛋白和尿白蛋白水平XiayuLi,etal.NephrolDialTransplant.2008;23:1919-1925目前二十一页\总数九十三页\编于十四点他克莫司治疗SR-MCD患者
2个月的缓解率及高于环磷酰胺HengLi,etal.ClinicalTherapeutics.2012;34(5):1112-20非随机病例匹配试验,纳入39例中国激素抵抗型MCD患者,随机治疗如下治疗方案:他克莫司组:n=19,起始剂量0.05mg/kg/d,维持血药浓度5-10ng/mL,治疗1年环磷酰胺组:n=14,起始剂量1g/1.73m2,调整剂量10g/1.73m2,治疗1年两组均接受强的松治疗激素抵抗型微小病变性肾病综合征(SR-MCN)缓解率(%)P<0.05P<0.05P<0.05目前二十二页\总数九十三页\编于十四点他克莫司组缓解率均显著高于环磷酰胺组他克莫司组治疗期间(1年)和随访期间(
1年)的缓解率均显著高于环磷酰胺组(P<0.001)他克莫司治疗1个月缓解率即高于CTX组目前二十三页\总数九十三页\编于十四点他克莫司相比CTX缓解SR-MCD早37天HengLi,etal.ClinicalTherapeutics.2012;34(5):1112-20达到缓解的平均时间(天)非随机病例匹配试验,纳入39例中国激素抵抗型MCD患者,随机治疗如下治疗方案:他克莫司组:n=19,起始剂量0.05mg/kg/d,维持血药浓度5-10ng/mL,治疗1年环磷酰胺组:n=14,起始剂量1g/1.73m2,调整剂量10g/1.73m2,治疗1年两组均接受强的松治疗激素抵抗型微小病变性肾病综合征(SR-MCN)目前二十四页\总数九十三页\编于十四点展望:积极探索MCD的最佳治疗方案指南的依据主要来自儿童,缺乏针对成人患者设计优秀的RCTs证据指南推荐的剂量及疗程是否完全适合中国人群有待进一步验证应开展RCTs研究CNIs替代糖皮质激素治疗成人初发MCD的价值进一步比较环磷酰胺与CNIs治疗FR/SDMCD的疗效与安全性,以及明确他克莫司相比CsA的优势进一步研究难治性激素抵抗型MCD的治疗目前二十五页\总数九十三页\编于十四点小结成人MCD患者应积极治疗肾病综合征,缓解蛋白尿成人MCD患者初始治疗选择糖皮质激素,但应当注意其多种相关不良反应FR/SD或不耐受激素的成人MCD患者可选用环磷酰胺或CNI治疗他克莫司MCD治疗新方案:研究提示:相比环磷酰胺,他克莫司治疗可更快速缓解病情和改善蛋白尿,安全性更有优势免疫抑制效果强并具有足细胞保护作用可有效避免激素相关不良反应目前二十六页\总数九十三页\编于十四点微小病变肾病的治疗主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗IgA肾病的治疗目前二十七页\总数九十三页\编于十四点成人特发性FSGS的初始评估6.1.1:全面评估以除外继发性FSGS(未分级)6.1.2:不常规进行遗传学检查(未分级)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前二十八页\总数九十三页\编于十四点
FSGS的初始治疗6.2.1:推荐只有对出现为肾病综合征的特发性FSGS使用糖皮质激素和免疫抑制剂。(1C)6.2.2:建议泼尼松每日顿服1mg/kg(最大剂量80mg)或隔日顿服2mg/kg(最大剂量120mg)。(2C)6.2.3:建议初始大剂量糖皮质激素使用至少4周,如果能耐受,应用至完全缓解,但最长不超过16周。(2D)6.2.4:建议达到完全缓解后糖皮质激素在6个月内缓慢减量。(2D)6.2.5:使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如未控制的糖尿病、精神因素、严重的骨质疏松),建议首选钙调磷酸酶抑制剂。(2D)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前二十九页\总数九十三页\编于十四点FSGS复发及激素抵抗型的治疗复发的定义:完全缓解后,尿蛋白>3.5g/d或3500mg/g(330mg/mmol)6.3.1:建议肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗建议(见5.1和5.2章节)。(2D)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.6.4.1:对于激素抵抗型FSGS患者,建议使用环孢素3-5mg/(kg▪d),分两次服用,至少4-6个月。(2B)6.4.2:如果获得部分或完全缓解,建议继续使用环孢素至少12个月,随后缓慢减量。(2D)6.4.3:不能耐受环孢素的激素抵抗型FSGS患者,建议使用霉酚酸酯联合大剂量的地塞米松。(2C)激素抵抗型:泼尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg,治疗>4个月,依然存在蛋白尿目前三十页\总数九十三页\编于十四点FSGS治疗流程图特发性FSGS糖皮质激素起始治疗(1C)对糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者,首选CNI(2D)CNI联合低剂量泼尼松:环孢素A:3-5mg/kg/d,bid,他克莫司:0.10-0.20mg/kg/d,bid高剂量地塞米松+MMF(2C)不耐受环孢素持续治疗1年,后缓慢减量,每2个月减少原来剂量的25%(2D)停用CNI缓解4-6个月未缓解泼尼松或泼尼松龙:(2C)1mg/kg/d,Max:80mg/d,or隔日2mg/kg/d,Max:120mg/d6个月内激素缓慢减量(2D)FR/SDFSGS大剂量激素至少维持4周(2D)大剂量激素维持16周(2D)完全缓解未完全缓解完全缓解激素抵抗型FSGS(2B)排除继发性FSGS:家族性、病毒相关性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、遗传性肾病、血栓性微血管病等CTx:口服2-2.5mg/kg/d,如耐受,治疗8周(2C)希望保留生育能力的患者CTx治疗复发的患者非频繁复发型FSGS(2D)复发目前三十一页\总数九十三页\编于十四点成人FSGS治疗的临床实践与再思考目前三十二页\总数九十三页\编于十四点SwaminathanSetal.CJASN2006;1:483-4871974年至2003年经年龄和性别校正的特异性肾小球疾病发病率(每10万人)FSGS发病率增加目前三十三页\总数九十三页\编于十四点原发性裂隙膜蛋白:
NPHS1,NPHS2,CD2AP细胞膜相关蛋白:
TRPC6,PTPRO,
LAMB2,ITGB4,CD151,ITGA3细胞质或细胞骨架蛋白:
ACTN4,PLCE1,MYH9,INF2,MYO1E,ARHGAP24核蛋白:
WT1,SMARCAL1线粒体:
mtDNA-A3242G,COQ2,
COQ6溶酶体蛋白:
SCARB2循环致病因子FSGS的病因继发性病毒相关:HIV,B19微小病毒药物相关:干扰素,锂,二膦酸盐,合成蛋白类固醇肾单位数量减少:肾单位稀少巨大症,单侧肾发育不全,皮质坏死,反流性肾病,肾切除,慢性移植肾肾病,ESRD肾单位功能丢失:镰状细胞性贫血,糖尿病,高血压,紫绀型先天性心脏病恶性肿瘤肾小球疾病形成肾瘢痕后引起的FSGS目前三十四页\总数九十三页\编于十四点TroyanovSetal.JASN2005;16:1061-1068随访时间(年)肾存活率完全缓解部分缓解无缓解FSGS预后与蛋白尿严重程度、是否缓解有关队列研究,纳入281例肾病综合征型FSGS患者,观察蛋白尿缓解与肾脏存活率的关系肾存活率部分缓解+复发无缓解随访时间(年)目前三十五页\总数九十三页\编于十四点FSGS的病程特点及治疗需求原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关控制蛋白尿,尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响多数原发性FSGS患者病程较长,即使完全缓解的患者,其复发率可高达40%治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-274LaurenceB,etal.AJKD.2013.62(3):403-441.非肾综表现的FSGS不推荐激素和免疫抑制治疗;控制血压和RAS阻断剂是主要的初始治疗手段之一目前三十六页\总数九十三页\编于十四点FSGS初始治疗的临床选择-糖皮质激素尽管无RCTs,但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者关于激素起始治疗的时机尚存在争议,疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险:向心性肥胖(如满月脸、水牛背)骨质疏松风险(如股骨头坏死)糖脂代谢紊乱(如糖尿病)感染风险精神疾病……目前三十七页\总数九十三页\编于十四点FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差,但仍缺乏评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs有限数据提示,无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂,单用或联合低剂量强的松目前三十八页\总数九十三页\编于十四点环孢素A治疗激素抵抗型FSGS随访时间(周)缓解率(%)CsA部分缓解安慰剂CsA完全缓解Ccr下降50%的患者比例(%)随访时间(周)安慰剂CsA单盲随机对照,纳入49例激素抵抗型FSGS患者,随机给予如下治疗方案:CsA组:n=26,起始剂量3.5mg/kg/d,维持血药浓度125~225ug/l安慰剂组:n=23,起始剂量0.035ml/kg,两组均接受强的松治疗,剂量为0.15mg/kg/d(最大15mg/d),治疗26周,随访200周CattranDC.KidneyInt.1999Dec;56(6):2220-2226.目前三十九页\总数九十三页\编于十四点MMF治疗激素抵抗型FSGS与环孢素A差异不大GipsonDS.KidneyInt.2011Oct;80(8):868-878.尿蛋白/肌酐比值变化比值(随访值VS基线值)随访时间(周)随访时间(周)eGFR变化比值(随访值VS基线值)CsAMMF前瞻随机队列研究,纳入138例激素抵抗型FSGS患者,随机治疗如下:CsA组:n=72,平均4.6±1.7(1.6–9.0)mg/kg/dayMMF组:n=66,平均26.2±6.1(13.4–41.2)mg/kg/dayMMF组同时接受低剂量地塞米松治疗目前四十页\总数九十三页\编于十四点他克莫司单药治疗成人FSGS
显著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067单中心前瞻性观察性研究,共6例肾活检证实的FSGS患者,起病时表现为NS。他克莫司开始给予2mg口服,每天2次,12h谷浓度维持在4~7ng/mlP=0.003P=0.003患者都获得缓解,血清白蛋白恢复正常,24h尿蛋白显著下降,而肾功能保持稳定目前四十一页\总数九十三页\编于十四点环孢素治疗肾功能持续恶化患者改为他克莫司治疗临床指标进一步改善DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–30675例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2mg口服,每天2次,12h谷浓度维持在4~7ng/ml。环孢素治疗肾功能持续恶化患者改为他克莫司治疗:血白蛋白下降2g/L24小时蛋白尿下降0.7gMDRDGFR上升6.1ml/min/1.73m2目前四十二页\总数九十三页\编于十四点他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿一项非对照、开放性研究,纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者,接受他克莫司联合强的松治疗:他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d,分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后,完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发,再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解,他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治疗6个月后,68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治疗12个月后,蛋白尿仍可维持在2.6g/d
目前四十三页\总数九十三页\编于十四点他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高一项非对照、开放性研究,纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者,接受他克莫司联合强的松治疗:他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d,分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后,完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发,再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解,他克莫司维持治疗1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.缓解率(6个月)完全缓解(%)部分缓解(%)平均缓解时间(d)CsA依赖型(n=5)100112±24CsA继发抵抗型(n=7)42.828.5112±24CsA原发抵抗型(n=13)15.3112±24他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%目前四十四页\总数九十三页\编于十四点他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善(P<0.001)前瞻性、多中心研究,纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者,其中FSGS患者7例,其余为MCD、
MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗:他克莫司:前6个月目标浓度5-10ng/ml,后6个月目标浓度4-6ng/ml目前四十五页\总数九十三页\编于十四点他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS
缓解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究,纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者,其中FSGS患者7例,其余为MCD、
MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗:他克莫司:前6个月目标浓度5-10ng/ml,后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=7目前四十六页\总数九十三页\编于十四点激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsACsA可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解,约需要3-6个月,但停药后复发率非常高不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害,最严重且限制其应用的是肾毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍;具有稳定足细胞骨架,减少蛋白尿的机制小规模研究提示,他克莫司可能是CsA的替代治疗方案有效降低蛋白尿,临床缓解率高可有效治疗CsA抵抗/依赖型FSGS患者目前四十七页\总数九十三页\编于十四点治疗时机:基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略治疗方案:进一步分析和评估激素、环孢素、他克莫司的临床价值治疗流程:基于FSGS的复发率高的特点,须进一步明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型FSGS的治疗FSGS临床指南践行之思考目前四十八页\总数九十三页\编于十四点小结FSGS患者应重视蛋白尿的控制以改善预后,并权衡各治疗方案长期应用的利弊伴NS的特发性FSGS应使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗激素不耐受或禁忌、激素抵抗型FSGS患者建议CNI治疗新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的应用前景:免疫抑制效果强并具有足细胞保护作用临床研究提示,他克莫司有效降低蛋白尿,临床缓解率高可有效避免激素相关不良反应目前四十九页\总数九十三页\编于十四点微小病变肾病的治疗主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗IgA肾病的治疗目前五十页\总数九十三页\编于十四点成人特发性MN的初始评估和
免疫抑制治疗指征7.1.1:全面评估以除外继发性MN。(未分级)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.7.2:推荐表现为NS并至少具备以下条件之一的患者才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。7.2.1:经过至少6个月的降压和降蛋白尿观察期内,尿蛋白持续超过4g/d,并且维持在基线水平50%以上,且无下降趋势。(1B)
存在与NS相关的严重、致残或威胁生命的临床症状。(1C)
在确诊后6~12个月内血清肌酐(SCr)升高≥30%,但eGFR不低于25~30ml/(min·1.73m2),且上述改变为非NS并发症所致。(2C)7.2.2:对SCr持续>309.4μmol/L[eGFR<30ml/(min·1.
73m2)]
及肾脏体积明显缩小(长径<8cm)者,或同时存在严重或潜在的威胁生
命的感染患者,建议避免使用免疫抑制治疗。(未分级)目前五十一页\总数九十三页\编于十四点MN的初始治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.7.3.1:推荐初始治疗采用隔月交替的口服/静脉糖皮质激素及口服烷化剂,疗程6个月。(1B)7.3.2:建议治疗首选环磷酰胺而非苯丁酸氮芥。(2B)7.3.3:推荐至少坚持初始治疗方案6个月,再予评价病情是否达到缓解,除非治疗
期间出现肾功能恶化或NS相关的严重、致残或威胁生命的症状。(1C)7.3.4:仅在出现肾功能快速恶化(1~2个月内SCr倍增)时,而未出现超大量蛋白
尿(>15g/d)时,考虑重复肾活检。(未分级)7.3.5:根据年龄和eGFR水平调整CTX或苯丁酸氮芥剂量。(未分级)7.3.6:建议每天持续(非周期性)口服烷化剂可能同样有效,但出现毒副作用的风险增加,尤其当治疗超过6个月时。(2C)目前五十二页\总数九十三页\编于十四点MN初始治疗替代方案EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.7.4.1:对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素/烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者,推荐CsA或FK506治疗至少6个月(见推荐剂量)。(1C)7.4.2:若CNIs治疗6个月仍未达到完全或部分缓解,建议停止使用。(2C)7.4.3:若达到完全或部分缓解,且无CNIs相关的肾毒性发生,建议在4~8周
内将CNIs的剂量减至初始剂量的50%,全疗程至少12个月。(2C)7.4.4:在初始治疗阶段或治疗中出现无法解释的SCr升高(>20%)时,建议检
测CNIs血药浓度(未分级)CNIs方案环孢素3.5~5.0mg/(kg·d),分两次口服,间隔12h,同时联合强的松0.15mg/(kg·d),治疗6个月。建议从小剂量开始,逐渐增加,以减少急性肾毒性。他克莫司0.05~0.075mg/(kg·d)分两次口服,间隔12h,无需泼尼松,治疗6~12个月。建议从小剂量开始,逐渐增加,以减少急性肾毒性。目前五十三页\总数九十三页\编于十四点不推荐/不建议作为MN初始治疗的方案及推荐初始方案抵抗的治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.7.5.1:不推荐单独用糖皮质激素作为IMN的初始治疗。(1B)7.5.2:不建议单独用MMF作为IMN的初始治疗。(2C)7.6.1:对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者,建议CNIs治疗(2C)7.6.2:对以CNIs为基础的初始治疗方案抵抗者,建议烷化剂/激素治疗。(2C)完全缓解:间隔1周以上两次检查尿蛋白排泄<0.3g/d(uPCR<300mg/g或
<30mg/mmol),同时血清白蛋白及肌酐水平正常部分缓解:间隔1周以上两次检查尿蛋白排泄<3.5g/d(uPCR<3500mg/g或<350mg/mmol),较峰值下降50%;同时血清白蛋白水平改善或正常,血肌酐水平稳定目前五十四页\总数九十三页\编于十四点MN复发的治疗和预防性抗凝EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.7.7.1:IMNNS复发者,建议重新使用与初始治疗相同的方案。(2D)7.7.2:对采用6个月糖皮质激素/烷化剂为初始治疗方案者,若出现复发,
建议该方案仅可再使用1次。(2B)7.9.1:表现为NS的IMN患者,如血清白蛋白显著降低(<25g/L),并伴有其他血栓危险因素,建议口服华法令预防性抗凝。(2C)目前五十五页\总数九十三页\编于十四点第1个月:静脉注射甲强龙1g/d
3d,然后口服甲强松(0.5mg/kg/d)27天;第2个月:口服苯丁酸氮芥(0.15-0.2mg/kg/d)或环磷酰胺(2mg/kg/d)30天交替至6个月特发性MN糖皮质激素/烷化剂起始治疗(1B)不愿意接受激素/烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者,首选CNI(1C)停用CNI(2C)6个月未缓解复发4~8周内将CNIs的剂量减至初始剂量的50%,全疗程至少12个月(2C)重复肾活检(未分级)完全缓解/部分缓解肾功能恶化排除继发性MN:自身免疫病、感染、肿瘤、药物/毒素、其它如糖尿病、格林巴利综合征、溶血尿毒综合征等SCr持续>309.4μmol/L及肾脏体积明显缩小者,或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者,建议避免使用免疫抑制治疗(未分级)检测血药浓度(未分级)抵抗成人IMN治疗流程图仅可重复1次(2B)至少6个月的降压和降蛋白尿期,评估免疫抑制治疗指征和禁忌目前五十六页\总数九十三页\编于十四点成人MN治疗的临床实践与再思考目前五十七页\总数九十三页\编于十四点IMN的病程特点及治疗需求继发性MN约占MN的25%(成人)约80%的IMN患者表现为NS约有30–35%的IMN患者有自愈倾向,约50%存在持续NS,其中,30-40%表现为持续NS的IMN患者10年后可进展为ESRDEknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-274LaurenceB,etal.AJKD.2013.62(3):403-441.密切随访、控制蛋白尿、治疗并发症、权衡免疫抑制治疗的风险和获益原发性IMN的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关目前五十八页\总数九十三页\编于十四点低危:肾功能正常,6个月内尿蛋白定量≤4g/d,5年内进展为慢性肾衰竭的危险性<5%中危:肾功能正常,6个月内尿蛋白仍在4-8g/d之间高危:肾功能受损或6个月内尿蛋白持续≥8g/d(约占IMN总数的10%~15%)IMN的危险分层目前五十九页\总数九十三页\编于十四点IMN的预后与蛋白尿是否缓解密切相关PolancoN,etal.JAmSocNephrol.Apr2010;21(4):697–704.多中心观察性研究,纳入328例表现为NS的IMN患者,均未给予免疫抑制治疗,其中219例给予ACEI/ARB,并根据血压等情况调整剂量。观察患者的自发缓解率及长期预后。随访时间(月)死亡率(%)肾脏存活率(%)随访时间(月)无缓解完全缓解部分缓解无缓解完全/部分缓解目前六十页\总数九十三页\编于十四点ACEI/ARBs在IMN治疗中的作用——GLOSEN研究随访时间(月)自行缓解率(%)部分缓解withACEI/ARB部分缓解noACEI/ARB完全缓解withACEI/ARB完全缓解noACEI/ARBPolancoN,etal.JAmSocNephrol.Apr2010;21(4):697–704.多中心观察性研究,纳入328例表现为NS的IMN患者,均未给予免疫抑制治疗,其中219例给予ACEI/ARB,并根据血压等情况调整剂量。观察患者的自发缓解率及长期预后。目前六十一页\总数九十三页\编于十四点糖皮质激素/烷化剂的风险与获益风险获益机会性感染的风险增加预防慢性肾病和终末期肾病病毒性肝炎复发避免出现肾病综合征并发症((血栓形成,加速动脉粥样硬化)脱发延长寿命,提高生活质量性腺损害出血性膀胱炎(特指环磷酰胺)肿瘤(骨髓增生异常综合征,急性髓细胞性白血病)膀胱,输尿管或肾盂移行细胞癌中毒性肝炎EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-274目前六十二页\总数九十三页\编于十四点CsA治疗持续时间——6个月?更长?MNMCD随访时间(月)缓解率(%)FritscheL,etal.NephrolDialTransplant.1999Apr;14(4):1036-1038.AlexopoulosE,etal.NephrolDialTransplant.2006Nov;21(11):3127-3132.缓解率(%)完全缓解部分缓解完全缓解部分缓解随访6个月随访12个月CNIs最长可观察12个月目前六十三页\总数九十三页\编于十四点缓解率(%)(月)完全缓解部分缓解他克莫司单药治疗成人MN显著降低蛋白尿随访时间(月)缓解几率(%)他克莫司组对照组PragaM,etal.KidneyInt.2007May;71(9):924-30.前瞻多中心随机对照研究,纳入48例表现为NS的已接受超过9个月ACEI/ARB治疗仍未缓解的MN患者,随机治疗如下:FK506组:n=25,0.05mg/kg/day对照组:n=23FK506用药超过12个月之后逐渐减量目前六十四页\总数九十三页\编于十四点他克莫司较CTX显著改善IMN患者
血清白蛋白水平XuJ,ChenN,etal.ContribNephrol.2013;181:152-62.在治疗的第2个及第3个月,他克莫司组患者的血清白蛋白水平较CTX组有显著改善(p=0.003,p=0.01)随机对照研究,纳入100例表现为NS的IMN患者,随机分为Tac+Pre组和CTX+Pre组目前六十五页\总数九十三页\编于十四点利妥昔单抗显著降低IMN患者蛋白尿随访时间(月)蛋白尿(g/24hr)血清肌酐(mg/dl)RuggenentiPetal.JASN2003;14:1851-1857对照研究,纳入8例表现为NS已接受超过9个月ACEI/ARB治疗仍未缓解的MN患者利妥昔单抗剂量:375mg/m2/周×4次目前六十六页\总数九十三页\编于十四点利妥昔单抗改善IMN患者血清白蛋白浓度和白蛋白清除分数随访时间(月)血清白蛋白清除分数血清白蛋白浓度(g/dl)RuggenentiPetal.JASN2003;14:1851-1857对照研究,纳入8例表现为NS已接受超过9个月ACEI/ARB治疗仍未缓解的MN患者利妥昔单抗剂量:375mg/m2/周×4次目前六十七页\总数九十三页\编于十四点MMF较CTX可更快诱导MN缓解尿蛋白/肌酐比随访时间(月)SenthilNLetal.Nephrol.Dial.Transplant.2008;23:1926-1930随机开放标签研究,纳入21例表现为NS的MN患者,随机治疗如下:MMF+强的松组:n=11,MMF2 gbid+强的松0.5mg/kg/d强的松+CTX组:n=10,剂量同指南糖皮质激素/烷化剂起始治疗方案治疗持续6个月MMF+强的松组强的松+CTX组MMF在短期内可更快诱导缓解目前六十八页\总数九十三页\编于十四点治疗时机:基于患者临床整体状况、肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略,密切观察患者,评估免疫抑制的风险与获益。治疗方案:进一步分析和评估MMF、利妥昔单抗临床价值,需要设计优良的RCTs。其预后多样化,治疗时必须评估其危险分层,个体化治疗。MNKDIGO指南临床践行之思考目前六十九页\总数九十三页\编于十四点微小病变肾病的治疗主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗IgA肾病的治疗目前七十页\总数九十三页\编于十四点成人MPGN的初始评估和治疗8.1.1:病理改变(光镜)为MPGN的患者,在特殊治疗前,评估是否存在继发性病因。(未分级)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.8.2.1:建议成人和儿童特发性MPGN患者,如临床表现为NS和进行性肾功能减退者,需接受口服CTX或MMF治疗,联合隔日或每日小剂量激素,初始治疗疗程不超过6个月。(2D)目前七十一页\总数九十三页\编于十四点MPGN病因慢性感染(特别是HCV感染)自身免疫病(特别是狼疮)单克隆免疫球蛋白病(特别是轻链沉积病和单克隆IgG病)补体调节异常(特别是补体H因子缺乏)慢性和痊愈的血栓性微血管病MPGN治疗需求MPGN的治疗高度依赖于明确其潜在病因目前对于糖皮质激素用于成人特发性MPGN的治疗尚无系统评价免疫抑制疗法经常与大剂量静脉或口服激素合用,但其益处从未被RCT研究证实EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.目前七十二页\总数九十三页\编于十四点MPGN分类免疫荧光染色电子致密物沉积部位补体途径IgG和/或
IgM补体C3免疫球蛋白介导的
MPGNⅠ
MPGNⅡ++++M,SENM,SEN,SEP经典途径C3肾小球疾病
DDD
C3GN--++M,IMM,SEN,SEP和/或IM替代途径MPGN分类IM,膜内;M,系膜;SEN,内皮下;SEP,上皮下.LaurenceB,etal.AJKD.2013.62(3):403-441.目前七十三页\总数九十三页\编于十四点MMF联合糖皮质激素可减轻MPGN蛋白尿蛋白尿(g/24h)随访时间(月)治疗组对照组肌酐清除率(ml/min)随访时间(月)治疗组对照组回顾性病例分析,共11例IMPGN患者MMF+Pre组:n=5,强的松起始60mg/d,2月内逐渐减量至20mg/d,1年内停药;MMF起始500 mg/d,根据患者耐受程度逐渐加量,最大2g/d;如果患者蛋白尿缓解并停用强的松,MMF的剂量逐渐减少。MMF的平均维持剂量为1.1 克/天。JonesG,etal.NephrolDialTransplant.
2004Dec;19(12):3160-3164目前七十四页\总数九十三页\编于十四点MPGN的治疗展望——Eculizumab血清肌酐(mg/dl)时间(天)血清白蛋白(g/dl)血浆置换Eculizumab血白蛋白血清肌酐1例经激素+MMF治疗无效的MPGN患者,经Eculizumab治疗,尿蛋白缓解,血白蛋白恢复并维持在正常范围RadhakrishnanS,etal.NEnglJMed.2012Mar22;366(12):1165-1166
目前七十五页\总数九十三页\编于十四点小结按照潜在的病理生理学过程评估MPGN可能有助于选择适当的治疗方案。许多已经报道的临床试验设计有缺陷或者证明实质性差异的效力不足。需进一步研究MMF及Eculizumab在MPGN中的疗效。目前七十六页\总数九十三页\编于十四点微小病变肾病的治疗主要内容特发性局灶节段性肾小球硬化的治疗膜增生性肾病的治疗特发性膜性肾病的治疗IgA肾病的治疗目前七十七页\总数九十三页\编于十四点IgA肾病的初始评估EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.10.1.1:所有经肾活检证实IgAN均应除外继发性原因导致的IgAN。
(未分级)10.1.2:通过起始及随访过程中的蛋白尿、血压、eGFR,评估肾脏疾病
进展风险。(未分级)10.1.3:病理改变特征可能有助疾病预后的评估。(未分级)目前七十八页\总数九十三页\编于十四点IgAN蛋白尿及高血压的治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.10.2.1:蛋白尿>1g/d时,推荐长期口服ACEI或ARB,并根据血压调整药物剂量。(1B)10.2.2:蛋白尿在0.5~1g/d间,建议ACEI或ARB治疗。(2D)10.2.3:建议逐渐增加ACEI或ARB剂量,至可耐受的剂量以使尿蛋白<1g/d。(2C)10.2.4:蛋白尿<1g/d时,IgAN患者的血压控制目标为<130/80mmHg;蛋白尿>1g/d时,血压控制目标为<125/75mmHg。(未分级)目前七十九页\总数九十三页\编于十四点糖皮质激素和免疫抑制治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.10.3.1:经过3~6月优化支持治疗(包括服ACEI/ARB和控制血压)后,如尿蛋白仍持续≥1g/d且GFR>50ml/(min·1.73m2)的患者,建议使用糖皮质激素治疗6个月。(2C)10.4.1:除新月体性IgAN伴肾功能迅速恶化外,不建议激素联合CTX或AZA治疗。(2D)10.4.2:除新月体性IgAN伴肾功能迅速恶化外,GFR<30ml/(min·1.73m2)的患者,不建议免疫抑制剂治疗。(2C)10.4.3:不建议MMF治疗IgAN。(2C)目前八十页\总数九十三页\编于十四点其它治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.10.5.1:经过3~6个月优化支持治疗(包括ACEI/ARB和控制血压)后,如尿蛋白仍持续≥1g/d,建议鱼油治疗。(2D)10.5.2:不建议抗血小板药物治疗IgAN。(2C)10.5.3:不建议IgAN患者实施扁桃体切除术。(2C)目前八十一页\总数九十三页\编于十四点非典型IgAN的治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.10.6.1:对临床表现为NS,病理改变为MCD伴系膜区IgA沉积者,推荐治疗方案与MCD相同。(2B)10.6.2:肉眼血尿合并AKI
:如IgAN患者出现AKI伴肉眼血尿,在肾功能恶化5d后仍无改善,应接受重复肾活检。(未分级)
:对发生AKI的IgAN患者,在肉眼血尿发作期肾活检证实为急性肾小管坏死和肾小管内红细胞管型,建议接受一般性支持治疗。(2C)10.6.3:新月体型IgAN
:新月体型IgAN是指肾活检证实>50%肾小球有新月体,伴进行性肾功能减退。(未分级)
:建议对迅速进展的新月体型IgAN患者,采用激素+CTX治疗,治疗方案同ANCA相关性血管炎。(2D)目前八十二页\总数九十三页\编于十四点IgA治疗流程图肾活检证实IgA尿蛋白仍持续≥1g/d,典型IgA非典型IgA激素+CTX(2D)肉眼血尿合并AKI新月体型IgA排除继发性IgA,评估肾脏病进展风险。3~6月优化支持治疗(ACEI/ARB)支持治疗(2C)肾功能恶化5d后仍无改善重复肾活检(未分级)急性肾小管坏死和肾小管内红细胞管型同MCD(2B)鱼油治疗(2D)糖皮质激素6个月(2C)EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274.王海燕,KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,人民卫生出版社.临床表现为NS,病理改变为MCD伴系膜区IgA沉积者GFR<30ml/(min·1.73m2)GFR>50ml/(min·1.73m2)不建议免疫抑制治疗(2C)目前八十三页\总数九十三页\编于十四点成人IgAN治疗的临床实践与再思考目前八十四页\总数九十三页\编于十四点IgAN发病概况IgAN是最常见的肾小球疾病,约占肾小球疾病的30%~45%。可能发生在任何年龄段,但临床发生多见于20-30岁。约15%~40%的IgA肾病成人患者在10年后会进展成终末期肾病。影响预后的因素:大量蛋白尿伴有高血压确诊时已有肾功能损害肾脏病理显示有肾小球硬化、新月体形成(>30%~50%)、间质纤维化和血管硬化Ek
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 南京中医药大学翰林学院《音乐鉴赏》2023-2024学年第一学期期末试卷
- 广东省揭阳市产业园2024-2025学年高三暑假第一次返校考试数学试题含解析
- 详细指导的保安证考试试题及答案
- 辽宁师范高等专科学校《陈设艺术设计》2023-2024学年第一学期期末试卷
- 太原理工大学《病理学实验》2023-2024学年第一学期期末试卷
- 保安证考试中常见的错误试题及答案
- 西华师范大学《园林植物造景实验》2023-2024学年第一学期期末试卷
- 汕头职业技术学院《文化人类学概论》2023-2024学年第一学期期末试卷
- 渭南师范学院《空间统计分析方法》2023-2024学年第二学期期末试卷
- 2025保安证考试应试策略试题及答案
- 实验05 探究平面镜成像的特点-中考物理实验精练通关(解析版)
- 2025年网格员考试题及答案湖北
- 2025年上半年夏秋季山东省菏泽单县事业单位招聘征集普通高等院校本科毕业生29人入伍重点基础提升(共500题)附带答案详解-1
- 2025年徐州生物工程职业技术学院单招职业技能测试题库含答案
- 2025年广东江门中医药职业学院单招职业适应性测试题库参考答案
- 2025年阜阳职业技术学院单招职业适应性测试题库带答案
- 小学生羽毛球课课件图片
- 2025年新公司法知识竞赛题库与答案
- 2025年新人教版物理八年级下册全册教案
- 2024年铁岭卫生职业学院高职单招语文历年参考题库含答案解析
- 2024年哈尔滨应用职业技术学院高职单招职业技能测验历年参考题库(频考版)含答案解析
评论
0/150
提交评论