NDM诊疗指南(肖永红)

诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断；抗菌治疗;预防与控制;其他.目前一页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌产NDM-1细菌：全称“产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶（NewDelhiMetallo-β-lactamase1,NDM-1）肠杆菌科细菌”，简称“产NDM-1细菌”，是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌；特点：属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别；由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”；主要导致医院感染；源于南亚地区，已在全球播散。目前二页\总数四十九页\编于十五点细菌耐药概念多重耐药（multipledrugresistance,MRD）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（pan-drugresistance,PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）目前三页\总数四十九页\编于十五点细菌耐药的危害Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9结果耐药菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院时间（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矫正住院时间（天）1171.23(0.81-1.87)0.34医疗费用（$）66590222311.710.04产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较目前四页\总数四十九页\编于十五点细菌耐药的危害项目耐药组对照组感染结局：%治愈33.345.4恶化9.14.0病死率%11.75.4抗生素使用种数3.4/32.2/2抗生素药费合计(元)均数/中位数5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5总费用合计（元）均数/中位数74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院时间（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治疗时间（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永红等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008目前五页\总数四十九页\编于十五点为什么需要关注产NDM-1细菌泛耐药导致的治疗挑战；多种肠杆菌科细菌发现；快速从南亚地区传播到欧美国家；不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。目前六页\总数四十九页\编于十五点诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断抗菌治疗;预防与控制;其他.目前七页\总数四十九页\编于十五点细菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmidABABIII通透性降低I抗菌药物钝化IV主动外排抗菌药物钝化酶II抗菌靶位变异目前八页\总数四十九页\编于十五点β-内酰胺酶分类BJM分类分子分类水解底物抑制剂代表酶CAEDTA1C头孢菌素--AmpC22aA青霉素+-青霉素酶2bA青霉素、窄谱头孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、头孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素+/--TEM30-362cA青霉素，羧苄西林+-PSE1,3,42dD青霉素素，苯唑西林+/--OXA1-11,PSE22eA头孢菌素+-诱导头孢菌素酶2fA青霉素、头孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯类-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素--洋葱假单胞菌青霉素酶目前九页\总数四十九页\编于十五点β-内酰胺酶青霉素1st头孢2ed菌素3rd头孢菌素4th头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶广谱β-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶碳青霉烯酶金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。目前十页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌的发现2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感；该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；这株细菌携带一种新型金属β-内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为NDM-1。目前十一页\总数四十九页\编于十五点南亚和英国流行情况/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2目前十二页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌种类肠杆菌科埃希菌属大肠埃希菌枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌摩根菌属摩根摩根菌泛菌属成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌哈弗尼亚属蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌目前十三页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌敏感性/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2目前十四页\总数四十九页\编于十五点全球产NDM-1细菌流行情况目前十五页\总数四十九页\编于十五点传播方式医院内感染污染的医疗器械;污染的医疗用品;污染的手跨国传播跨国医疗旅游目前十六页\总数四十九页\编于十五点诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断；抗菌治疗;预防与控制;其他.目前十七页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌感染临床特点产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；主要引起医院感染；有社区感染报道；感染危险因素：危重患者，入住ICU；长期住院患者；使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物；插管或侵袭性操作；免疫抑制；呼吸机应用;……目前十八页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌感染临床特点主要感染类型：泌尿道感染；伤口感染；医院肺炎；呼吸机相关肺炎；血流感染；导管相关感染；

感染表现没有特别之处。碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。目前十九页\总数四十九页\编于十五点诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断抗菌治疗;预防与控制;其他.目前二十页\总数四十九页\编于十五点实验室诊断产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难；对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能；诊断主要依据实验室检查结果；实验室检查分为三步：

表型筛查-表型确认-基因确证目前二十一页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌表型筛查美罗培南或亚胺培南纸片法（K-B法，10μg纸片）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌进行初步筛查，达到以下标准，需进行表型确认。K-B法：美罗培南或亚胺培南抑菌圈直径≤22mm。MIC测定法：美罗培南MIC≥2mg/L；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC≥2mg/L。亚胺培南美罗培南亚胺培南美罗培南目前二十二页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌表型确认双纸片协同试验:采用亚胺培南(10μg)、EDTA（1500μg）两种纸片进行K-B法，两纸片距离10-15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南抑菌圈扩大，即可判定产金属酶。目前二十三页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌表型确认采用亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合纸片进行K-B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值≥5mm；亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合E试条协同试验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值≥8;即可判定产金属酶。目前二十四页\总数四十九页\编于十五点产NDM-1细菌基因确证采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序。PCR测序各医院对阳性结果须加以复核，同时菌株送有条件参考实验室进一步检测确证。目前二十五页\总数四十九页\编于十五点诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断抗菌治疗;预防与控制;其他.目前二十六页\总数四十九页\编于十五点治疗基本原则依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。目前二十七页\总数四十九页\编于十五点替加环素四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。四环素米诺环素替加环素目前二十八页\总数四十九页\编于十五点替加环素体外抗菌活性比较药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.511000多粘菌素B<1>488.111.9阿米卡星83273.38.3庆大霉素4>85033.3亚胺培南8>837.537.5四环素4>835.619.2美洛培南8>832.750环丙沙星4>432.160.7头孢吡肟>16>1626.259.5氨曲南>16>1615.578.6哌拉/他唑>64>6410.773.1厄他培南8327.773.1替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573目前二十九页\总数四十九页\编于十五点替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素121000多粘菌素B<1<193.36.7四环素4>866.713.3庆大霉素<2>858.331.2阿米卡星16>3253.313.3亚胺培南81621.746.7美洛培南>8>82061.7头孢吡肟>16>1618.864.6环丙沙星>4>414.679.2氨曲南>16>1610.487.5厄他培南>8>32583.3哌拉/他唑>64>64095.8目前三十页\总数四十九页\编于十五点替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（24株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B<1<195.24.8四环素4>870.820.8环丙沙星0.5>461.933.3亚胺培南4>854.217.7庆大霉素8>842.938.1美洛培南8>833.341.7氨曲南>16>1628.657.1哌拉/他唑32>641942.9头孢吡肟>16>169.585.7厄他培南>8>168.312.5目前三十一页\总数四十九页\编于十五点替加环素治疗产碳青霉烯酶细菌感染JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)62,895–904患者感染类型病原情况替加环素合并用药患者结局57岁实体器官移植受体HAP/肺化脓症ESBL/KPC+肺炎克雷伯（TGMIC1mg/L）标准剂量16天庆大霉素治疗失败，死亡69岁糖尿病女性医院肺炎MDR肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）标准剂量11天无治愈49岁女性，胃造瘘后多发感染医院肺炎/肺化脓症KPC+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）标准剂量5周环丙沙星感染控制但肺化脓症复发，再治疗有效，住院期间死亡，TGMIC增加到2mg/L46岁男性，心肌梗死后搭桥术肺炎碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌标准剂量29天多粘菌素B治疗2周血培养出同样细菌，感染控制53岁糖尿病男性，慢性心衰，血透败血症（血栓性静脉炎）KPC+大肠埃希菌（TGMIC0.75）标准剂量133天无效果不肯定74岁男性，糖尿病，慢性肾衰，机械通气软组织感染，败血症MBL+粘菌素耐药肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）50mg,bid4天无死亡66岁男性，搭桥术后可能源于血栓性i静脉炎的持续败血症（30d）MBL/ESBL+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）标准剂量24天开始加用粘菌素有效3个病人败血症MDR肺炎克雷伯菌标准治疗不清楚3例有效目前三十二页\总数四十九页\编于十五点多粘菌素属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2-32mg/L，敏感率89%-100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。多粘菌素B多粘菌素E目前三十三页\总数四十九页\编于十五点多粘菌素体外抗菌活性比较药物（96）MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.511000多粘菌素B22919多西环素4>326624庆大霉素2>166133阿米卡星3232453头孢吡肟16>324030环丙沙星>8>8298头孢他定>32>32298美洛培南>32>32199亚胺培南>32>32099厄他培南>32>320100哌拉/他唑>128>128099JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,128–132目前三十四页\总数四十九页\编于十五点碳青霉烯类产NDM-1细菌对碳青霉烯类耐药，但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定疗效，需要和其它药物联合使用。亚胺培南美罗培南朵利培南目前三十五页\总数四十九页\编于十五点碳青霉烯类治疗产金属酶肠杆菌科细菌感染感染类型病原情况IMP/MEPMIC抗菌药物其它措施感染结局患者结局VAP肺炎克雷伯菌1/2IMP+COL成功死亡败血症肺炎克雷伯菌6/4MEP+GEN+DOX拔除中心静脉导管成功死亡败血症产气肠杆菌8/2IMP+COL成功出院败血症肺炎克雷伯菌2/4IMP+COL成功出院肾切除后败血症肺炎克雷伯菌8/>32MEP+COL成功出院败血症肺炎克雷伯昆8/6IMP+COL失败死亡败血症肺炎克雷伯菌>32/>32IMP+COL成功死亡败血症粘质沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心静脉导管成功出院ClinInfectDis2008;46:847–854.目前三十六页\总数四十九页\编于十五点氨基糖苷类不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其它药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。目前三十七页\总数四十九页\编于十五点其它药物氟喹诺酮类：肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。目前三十八页\总数四十九页\编于十五点静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染ClinMicrobiolInfect.2010;16(2):184-6.11例患者为各种碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，给予磷霉素2-4gQ6h联合其它药物治疗.平均疗程14+/-5.6天，所有患者临床与微生物疗效良好，2例患者死亡(18.2%)，没有严重不良反应。目前三十九页\总数四十九页\编于十五点治疗方案轻、中度感染：敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等；也可联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙沙星+磷霉素等；无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。重度感染：根据药物敏感性测定结果；选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（如替加环素+多粘菌素、替加环素+磷霉素、替加环素+氨基糖苷类、碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+多粘菌素、喹诺酮类+碳青霉烯类等）；应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。目前四十页\总数四十九页\编于十五点诊疗指南定义与简介;病原与流行病学;临床特点;实验室诊断抗菌治疗;预防与控制;其他.目前四十一页\总数四十九页\编于十五点1.加强对产NDM-1细菌监测医院重视临床微生物检验，提高细菌耐药监测能力；临床参考细菌检验结果应用抗菌药物；定期公布各医院细菌耐药监测结果；定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，早期发现产NDM-1细菌加以控制。目前四十二页\总数四十九页\编于十五点2.加强抗菌药物合理使用监管医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用管理小组，开展教育、培训、监督、检查抗菌