我的神经病学临床思考-兼容模式

我的神经病学临床思考-兼容模式第一页，共25页。本人感性认知神经病学感性认知的角度：计量单位：长度、体积、重量、压力…作用原理：物理的、生化的、生物的…病变位置：全身、器官（脑皮质、皮质下..)、细胞、亚细胞、分子离子…功能等级：原始(呼吸心跳反射..）、初级（吃喝睡行运动..）、高级（学习记忆、认知、精神情感行为..）…成长发育状态：胎儿、新生儿、小儿、少年、成年、老年…第二页，共25页。教材中的神经系统疾病分类教材大体是按解剖部位分类：脑血管病、中枢神经系统（变性、感染、脱髓鞘）、脊髓、周围神经病、自主神经系统、神经肌肉接头、肌肉疾病也有按症状表现分类：头痛、运动障碍性疾病、癫痫、睡眠障碍也有按生长发育分类：神经系统遗传病、神经系统发育异常性疾病、新生儿癫痫、老年性痴呆还有按病因分类：内科系统疾病的神经系统并发症、代谢性脑病不同分类方式并存，可能会有重复，容易给人造成混乱。第三页，共25页。教材中的神经系统疾病分类以症状分类，不同名称，可能是同一疾病：头痛：血管性头痛、脑动脉硬化症、皮层下动脉硬化性脑病睡眠障碍：失眠症、焦虑症、副肿瘤综合征、睡眠型癫痫癫痫：颞叶癫痫、病毒性感染后脑炎、边缘叶脑炎周期性瘫痪：低钾血症、低钾型周期性瘫痪、甲状腺毒性周期性瘫痪痴呆：AD、PDD、DLB以症状分类，也可能同一症状，是很多具体疾病：运动障碍性疾病：肝豆、舞蹈病、抽动秽语综合征、原发性震颤癫痫持续状态：外伤后继发性癫痫持续状态、感染后继发性癫痫持续状态、特发性癫痫持续状态、隐源性...痴呆：AD、VD、DLB按症状分类的疾病（癫痫、运动障碍性疾病、头痛、睡眠障碍等）难学习掌握、难治疗是有原因的，因为他们本来就不是专门一种病，很难在独一章节系统讲述，谈不上专门治疗。比如“专治头痛”、“专治痴呆”是没办法“专”的，“专治肌张力障碍”，也要等到分类到病因之后，再针对性的专门治疗。第四页，共25页。神经系统疾病分类的思考神经病学博大精深，想办法寻找其中万变不离其宗的东西—

疾病实质：1.疾病必然存在功能异常，必然有原因，病因是一个动态发展的概念，从不同的层次、角度看，可有多个描述名称，但特定病因导致的疾病实质是一样的，按疾病实质分类，可以避免重复，方便对因治疗；病因不清、疾病实质不明的暂时归类为“…查因”（按症状分类），对症治疗为主，“…查因”的疾病随着研究的深入，总会查明病因的。2.神经系统疾病包含“致病因素”、“受累部位”、“发病环境”三个要素。“致病因素”在“发病环境”作用于“受累部位”，引起“症状”、“体征”既“疾病”，也就是“定性诊断”+“定位诊断”+“发病环境（条件）”=“神经系统疾病”。3.发病环境（条件），可分内部环境和外部环境，内部环境受外部环境影响，发病环境主要是内部环境，强调个人生长发育过程中机体功能状态的变化，主要为“时间条件”，比如婴儿、儿童、成年、老年各年龄段的机体状态不同，易患疾病不同，可以理解为“定位诊断中的时间定位”，也就是“定性诊断”+“空间定位”+“时间定位”=“神经系统疾病”。

4.理论上讲，所有的“定性”、“空间定位”、“时间定位”排列组合即得疾病谱，每种疾病在疾病谱中都有唯一位置。5.理论上讲，所有疾病都可找到“致病因素（定性）”、“受累部位（空间定位）”、“发病时间（时间定位）”。6.具体疾病构成中，“致病因素”、“发病环境”、“受累部位”的权重不同。第五页，共25页。疾病实质的要素致病因素（定性）：感染（梅毒..）、血流动力（心脏栓子..）、免疫（自身免疫..）、营养代谢（血钾、血糖..）、遗传（DNA、RNA..）…发病环境（时间定位）：胎儿、儿童、少年、成年、老年…受累部位（空间定位）：大脑实质、脊髓、周围神经…“致病因素”在“发病环境”作用于“受累部位”，必然会引起“症状”和“体征”，删除按“症状”、“体征”分类可以避免重复，保留也可以，就是会有更多疾病名称需要分辨。理论上讲，所有的“定性”、“空间定位”、“时间定位”排列组合即得疾病谱，每种疾病在疾病谱中都有唯一位置。第六页，共25页。举例“定性”+“时间定位”+“空间定位”排列组合结果有：梅毒螺旋体+胎儿+大脑—先天性神经梅毒梅毒螺旋体+成人+脊髓—脊髓痨；心脏栓子+发病环境+大脑动脉—脑栓塞；缺血缺氧+主要为中老年+直径100-200um脑深部动脉—腔隙性脑梗死血钾低+所有年龄段+骨骼肌—低钾性麻痹；缺血缺氧+出生前到出生后1月+皮质下行纤维—痉挛型脑瘫第七页，共25页。举例“定性”+“时间定位”+“空间定位”排列组合结果有：自身免疫+好发年龄段+脊髓—急性脊髓炎自身免疫+好发年龄段+大脑神经元—抗NMDAR脑炎自身免疫+好发年龄段+中枢髓鞘—中枢神经系统脱髓鞘疾病、NMOSDs自身免疫+好发年龄段+周围神经施万细胞—GBS、CIDP、MMN；自身免疫+好发年龄段+神经肌肉接头—重症肌无力；自身免疫（细胞免疫为主）+儿童、成人+肌肉—多发性肌炎；自身免疫（体液免疫为主）+儿童、成人+肌肉、皮肤—皮肌炎；AQP4抗体（体液免疫为主）+好发年龄段+星型胶质细胞足板—NMO；MBP抗体+好发年龄段（20-40岁）+中枢少突胶质细胞—MS；第八页，共25页。举例“定性”+“时间定位”+“空间定位”排列组合结果有：20q13．2的某些基因+2-3天+大脑—良性家族性新生儿惊厥（三日风）LIS1基因缺失+3或4月后+大脑—

Miller-Dieker

综合征电压门控钠离子通道α1亚单位某些基因+5岁左右+脑皮层—全身性癫痫伴热性惊厥附加征(GEFS+)遗传因素+3周左右胚胎发育期+外胚层—神经皮肤综合征遗传因素+3到13岁+中央沟附近—伴中央-颞部棘波的良性儿童癫痫SMN1基因改变+婴儿+脊髓—婴儿型脊肌萎缩症SMA1SMN1基因改变+成人+脊髓—成人型脊肌萎缩症SMA4抗肌萎缩蛋白基因+3-5岁+肌肉—DMD抗肌萎缩蛋白基因+5-15岁+肌肉—BMDPMP22基因+儿童、青春期+肢体周围神经—腓骨肌萎缩症PMP22基因+青春期或成年早期+周围神经—遗传性压力易感性周围神经病线粒体基因突变+20岁左右+肌肉—线粒体肌病线粒体基因突变+40岁前+肌肉、脑—线粒体脑肌病中的MELAS第九页，共25页。举例“定性”+“时间定位”+“空间定位”排列组合结果有：病理性TDP43+“时间定位”+脑皮质——在额颞叶变性（FTLD）病理性TDP43+“时间定位”+脊髓、延髓——肌萎缩性侧索硬化症（ALS）4R-tau过度磷酸化+“时间定位”+脑皮质——FTLD-173R-tau过度磷酸化+“时间定位”+脑皮质——Pick病SC型PrP型蛋白+“时间定位”+神经细胞内外——阮蛋白病α-突触核蛋白的聚集+“时间定位”+神经细胞、胶质细胞——α突触核蛋白病（PD、MSA、DLB等）第十页，共25页。举例按症状的分类疾病，如头痛、痴呆、癫痫、睡眠障碍、运动障碍性病变等，都不是指单一的一种病，依照病因细分下去为具体某一个病，可归类到“定性”+“空间定位”+“时间定位”分类的疾病谱偏头痛舒缩功能障碍+颅内血管+儿童、青春期——血管源性偏头痛神经电活动抑制+大脑后部皮质+儿童、青春期——神经学说偏头痛P物质、神经肽等活性物质+三叉神经支配的脑膜、皮质血管+儿童、青春期——三叉神经血管学说偏头痛痴呆APOE基因+海马+老年期——记忆障碍3tau蛋白异常+额颞叶神经元+45-70岁——行为异常变异的突触核蛋白+枕叶神经元+50-85岁——视幻觉变异的突触核蛋白+少突胶质细胞+50-60岁——MSA癫痫异常放电+致痫灶+发病年龄——症状性癫痫遗传因素+脑部+发病年龄——特发现癫痫潜在因素+脑部+发病年龄——隐源性癫痫睡眠障碍Trib2相关自身免疫+下丘脑+10-30岁——发作性睡病营养代谢（维生素、糖尿病、尿毒症）+周围神经+好发年龄——周围神经学说不安腿综合征肌张力障碍DYT1基因+椎体外系+儿童期——特发性扭转痉挛基因缺陷+基底核前额叶、边缘系统+2到15岁——抽到秽语综合征精神病抗NMDAR+好发年龄段+大脑神经元—继发性精神异常第十一页，共25页。神经系统疾病分类的思考神经系统疾病分类：定性可以分类、定位可以细分，还不能忽视发病环境，细分下去，无穷无尽，永无止境…致病因素（定性）：多寡：单因素、多因素（单一感染、合并感染、单基因、多基因病…）性质：物理的（压迫、阻塞、破裂、磨损、压力改变、温度变化、电压、射线..）、生物的（抗原抗体作用、细菌病毒微生物、炎症反应、瀑布效应、酶促反应、表达转录调控、组蛋白修饰、蛋白构型改变..）发病环境（时间定位）：胚胎发育期（特别强调妊娠前3月）、新生儿（0-1个月）、婴儿（1-12月）、幼儿（1-3岁）、儿童（0-15岁）、少年（11-15岁）、青春期（10-20岁）受累部位（空间定位）：器官水平：大脑、小脑、脑干、脊髓、周围神经、肠脑…组织水平：灰质、白质、脑膜、血管、神经根、神经干、动脉壁…细胞水平：运动神经元、少突胶质细胞、施万细胞、神经节细胞…亚细胞水平：细胞膜、细胞质、线粒体、微管和微丝…（该水平的致病因素有：路易小体、泛素化包涵体、神经炎性斑、神经原纤维缠结…）蛋白水平：膜蛋白、通道蛋白、神经-肌肉接头、神经生长因子、转录因子…（该水平的致病因素有：阮蛋白、α突触核蛋白、tau蛋白、自身抗体、AChR抗体…）染色体、核酸水平：RNA、DNA、mtDNA…（该水平的突变致病的有：TDP43蛋白、ps1基因、ps2基因、Park1-10基因、SCA1-SCA29基因…分子离子水平：水、氧、糖、电解质、维生素、神经递质……第十二页，共25页。神经系统疾病分类的思考对疾病实质的认识层次程度不同，给出的诊断层次也不同：在基因、蛋白、细胞等层面都是不同诊断，在症状层面可能归为同一诊断：痴呆——VD、AD、FTD、DLB、PDD遗传性共济失调（遗传异质性）——SCA1-SCA29…帕金森病——Park1-10…在症状层面不同诊断，在基因层面可能归为同一诊断（基因多效性）：腓骨肌萎缩症

、遗传性压力易感性周围神经病——PMP22基因强直性肌营养不良症、白内障、房室传导阻滞、假性肠梗阻——萎缩性肌强直蛋白激酶基因（MD1基因）在症状层面、基因层面不同诊断，在蛋白层面可能归类为同一种病：PD、MSA、DLB

——α突触核蛋白病PSP、CBD、FTLD-tau、Pick病——tau蛋白病

ALS、FTLD、FTLD-MND、AD、PD、DLB、CBD、佩里综合征、海马硬化等——TDP43蛋白病α突触核蛋白病与tau蛋白病常出现重叠，如AD、PD、DLB患者神经元及少突胶质细胞内，可出现tau蛋白、α突触核蛋白病变共存现象，有复杂而又动态的相互作用。同一疾病实质从不同诊断角度，可以得出不同的诊断名称：抗NMDAR脑炎：病毒感染后脑炎、自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征、癫痫、精神病肝豆：运动障碍性疾病、酮代谢异常性疾病、遗传病第十三页，共25页。第十四页，共25页。神经系统疾病分类的思考目前，从临床实践角度看，认识疾病不是越细微越好，也不是越粗略越好，以找到问题节点为度。问题节点可出现在不同层面水平，找到问题节点，才能考虑对“因”治疗：需从分子水平认识疾病：维生素B12缺乏——核蛋白合成不足——中枢神经系统甲基化障碍——髓鞘脱失、轴突变性——脊髓亚急性联合变性需从基因水平认识疾病：神经纤维瘤病：NFI基因异常——胚胎发育的第3周NFI基因表达——肿瘤抑制因子减少——来源于神经脊的细胞成分（施万细胞、黑色素细胞、皮肤细胞、神经细胞等）过度增值——皮肤牛奶咖啡斑、雀斑、神经纤维瘤、虹膜错构瘤…需从细胞膜水平认识的疾病：低钾型周期性瘫痪的一种：L型钙离子通道蛋白的基因改变——骨骼肌细胞钾离子细胞内外浓度异常——膜电位异常——肌细胞膜轻度去极化——兴奋-收缩偶联障碍——骨骼肌肌无力需从神经递质水平认识的疾病：帕金森病：环境、遗传等多因素——黑质多巴胺能神经原变性死亡——基底神经核多巴胺减少——基底神经核抑制性输出的抑制减少——活动减少需从蛋白水平认识的疾病：朊病毒：PrP基因突变——SC型PrP型蛋白接触到C型PrP蛋白——神经元细胞内外SC型PrP型指数扩增——海绵状脑病需从器官组织水平认识到疾病：心源性栓塞：心脏栓子——阻塞脑动脉血流——栓子形成——远端动脉供血区缺血、缺氧——脑梗死——各种细胞死亡、凋亡、应激损伤、非特异性炎症反应….需从系统水平认识的疾病桥本脑病：免疫系统过度激活——卒中样发作、精神症状、意识障碍、肌张力障碍、癫痫…有些疾病假说很多，具体问题节点未知，只能对症治疗：阿尔茨海默病：淀粉样斑块+神经原纤维缠结路易体痴呆：路易小体+淀粉样斑块第十五页，共25页。解决临床问题为度细分下去，无穷无尽，永无止境，充分体现了学海无涯，从发掘疾病实质的角度，以找到问题节点为度；从临床治疗的角度，也要适可而止，以能解决临床问题为度，即能应用现有的知识和技术条件给病人的诊断、治疗。第十六页，共25页。诊断时注意疾病诊断：病史+症状+体征+辅助检查，一切以发掘“疾病实质”为中心病史：发病时间、症状特征、变化情况，既往病史，特别是相关病史，个人史、家族史，根据实际情况确定各种信息的权重。月经史有时重要，有时不太重要。病史要核实，杜绝官僚作风。体格检查：一般检查、昏迷检查、精神状态高级皮层功能检查、脑神经检查、运动系统检查、感觉系统检查、反射检查（包括病理反射）、脑膜刺激征、自主神经检查，按套路做，一步步来，疑难病人、教学查房、时间充裕可以；急诊工作如此操作，是耍花架子，三四个急诊同时出现，要最短时间评估，没时间、没可能也没必要仔细查全，以能发现疾病实质为度。比如：昏迷病人：生命体征—病史—瞳孔—痛刺激—病理征—脑膜刺激征无力病人：指令动作—看肢体、看口角及伸舌各项阳性体征的权重不同：肢体瘫痪>肢体感觉>自主神经症状单侧病理征、反射改变>双侧病理征、反射改变阳性改变>阴性改变第十七页，共25页。诊断时注意疾病诊断：病史+症状+体征+辅助检查，一切以发掘“疾病实质”为中心辅助检查分类：按受检大小分类肉眼看的见的：体格检查、影像学检查、超声检查、电生理检查显微镜下看的见的：病理科、微生物看不见的：检验科按需要分类为了查明病变：必要的为了监测病变：反复做、重复做为了排除诊断：想到的都要做为了科研：根据需要做为了降药比：想尽办法做按诊断特异性分类脑出血：CT脑梗死：CT、MRISAH：CT、DSA脑炎：腰椎穿刺神经肌肉病：肌电图、肌酶学血管病：血管检查、血液检查、凝血功能检查、血小板功能监测认知评价：智能量表检查第十八页，共25页。诊断时注意诊断：容易诊断的——可直接诊断：脑出血、脑梗死、脑炎、脑外伤、脊髓压迫症等难以诊断的——参照诊断标准：结脑诊断标准、阿尔茨海默病诊断标准、AIDP诊断标准

、Tourette综合、肝豆诊断标准等比如：结脑的诊断金标准为细菌学诊断，但耗费时间长且检出率低，不适用于对结脑的早期诊断，故实际在临床应用的大多都是临床诊断标准。需要注意特异性、敏感性：有些疾病难确诊，有很多版的诊断标准，所有诊断标准都存在特异性、敏感性，根据这些标准得出来的诊断，都是概率。不能生搬硬套，按图索骥。需要时间：比如副肿瘤综合征需要5年左右，多发性硬化必须有复发能诊断为复发缓解型，CCMD－3关于躯体化障碍的诊断标准需要2年，排除不掉，诊断不出，可以“目前诊断考虑…”要要注意因果关系：疾病可表现为症状+体征，然而，症状+体征不一定能诊断疾病，一叶知秋需要深厚的功力。注意诊断层次：以找到问题节点为度。诊断是相对的、动态的：鉴于认识水平、诊断条件等改变，如气管插管的困难气道，三个高手的困难气