对溴苯胺的全合成

对溴苯胺的全合成1（华南师范大学化学与环境学院，广州510006）2（华南师范大学化学与环境学院有机化学研究所，广州510006）摘要对溴苯胺是非常重要的有机化工原料，其合成过程要经历硝化、还原、保护、溴代、去保护等多个步骤。本实验合成过程以硝基苯为原料，经历制备苯胺、乙酰苯胺、对溴乙酰苯胺等中间体的过程，最终制得目标产物对溴苯胺。通过该实验方法可制备纯度较高的对溴苯胺，操作方法简单，可控性强。关键词对溴苯胺；亲电取代；全合成TheTotalSynthesisofp-bromo-anilineAbstractp-bromo-anilineisveryimportanttotheorganicrawmaterials,whosesynthesisprocessincludenitrification,reductionandprotection,bromination,deprotectionandmuchmoresteps.Thesynthesisprocessusesnitrobenzeneasrawmaterial,throughintermediatessuchasaniline,acetyl-aniline,p-bromine-acetyl-aniline,finallyacquirethetargetproductp-bromine-aniline.Thesynthesismethodcanacquirehighlypurifiedp-bromo-aniline,whichhasasimplemethodofoperationandastrongcontrollability.Keywordsp-bromoaniline;electrophilicsubstitution;totalsynthesis1前言对溴苯胺及其应用概述对溴苯胺是一种重要的染料原料，如偶氮染料、喹啉染料等，它也是有机合成和医药合成的重要中间体。对溴苯胺的相对分子质量为172.03,熔点为66.4，有毒（LD50mg/kg）,其毒性较氯苯胺更强，可经过皮肤吸收，具有溶血性，能引起膀胱癌。对溴苯胺不溶于水，易溶于乙醇和乙醚，从60%乙醇中析出正交晶系双椎体针状结晶。关于对溴苯胺的合成国内外已有较多报道，其合成方法的研究日臻成熟。G.J.Fox［i］等人以苯酚为起始原料，通过合成特殊溴代试剂2,4,4,6-四溴-2,5-环己烯-1-酮，利用其对芳香胺的区域专一反应合成目标产物。李康兰［2］等人在室温下超声波环境中合成制备对溴苯胺的中间体对溴乙酸苯胺，然后水解重结晶得到对溴苯胺。鲁莉华⑶等人以W24型Raney2Ni为催化剂，双氰胺为脱溴抑制剂（助催化剂），甲醇为溶剂，对对溴硝基苯催化加氢还原制备对溴苯胺的反应进行了研究。另外也可以通过硝化、还原、保护、溴代、去保护等多个步骤合成目标产物［4］，该合成方法具有操作简单、可控性强等特点。1.2实验原理芳香硝基化合物还原是制备芳胺的主要方法，实验室常用的方法是在酸性溶液中用金属进行化学还原，最常用的方法是使用锡-盐酸来还原简单的硝基化合物，也可以用铁-醋酸法。苯胺很容易进行酰基化反应，即氨基中的氢原子被酰基取代，这样可以保护芳胺的氨基。卤素对苯环上的取代反应属亲电取代反应，苯环上如有取代基，则按取代基的亲电取代定位规则进行反应。对溴乙酰苯胺在酸性条件下去保护生成目标产物。本实验的总反应如下：*E-mail:953574241@

2实验部分2.1试剂与仪器2.1.1试剂硝基苯；锡粒；浓盐酸；50%氢氧化钠；20%氢氧化钠；氢氧化钠固体；乙醚；冰醋酸；锌粒；溴；乙醇；饱和亚硫酸氢钠；除非另有说明，其余试剂均为分析纯，实验用水均为自来水。2.1.2仪器圆底烧瓶，50mL、lOOmL；球形冷凝管；直形冷凝管；接液管；锥形瓶；水蒸气发生器；液位计；安全玻管；T形管；分液漏斗；刺形分馏柱；量筒；温度计；烧杯；吸滤瓶;布氏漏斗；真空抽气循环水泵；保温漏斗；三口烧瓶；滴液漏斗；蒸馏弯头；试纸；玻璃棒；胶头滴管；电动搅拌器；止水夹；橡胶管；导气管；橡胶塞；酒精灯。图2水蒸气蒸馏装置图3图2水蒸气蒸馏装置图3萃取 图4分液图1回流反应装置I图5蒸馏装置图7抽滤装置图8图5蒸馏装置图7抽滤装置图8气体吸收装置图9电动搅拌装置 图10毛细管法熔点测定装置 图11反应回流装置II2.2实验步骤2.2.1中间体苯胺的制备在lOOmL圆底烧瓶中加入9.0g锡粒，4mL硝基苯，装上回流装置。量取20mL浓盐酸，分数次从冷凝管口加入烧瓶并不断摇动反应混合物。若反应太激烈，瓶内混合物沸腾时，将圆底烧瓶放入冷水中片刻，使反应缓慢。当所有盐酸加完后，将烧瓶置于沸水浴中加热30min,使还原趋于完全，此时反应物不再呈现硝基苯的黄色。使反应物冷却至室温，在摇动下慢慢加入50%NaOH溶液，使反应物呈碱性。将反应瓶改为水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏直至蒸出澄清液为止。将馏出液放入分液漏斗中，加入20mLl乙醚进行萃取，用粒状氢氧化钠干燥。将干燥后的混合液小心地倾入干燥的50mL圆底烧瓶中，在热水浴上蒸去乙醚，收集到浅黄色的粗苯胺产品，产量3.08g,产率为82.8%。中间体乙酰苯胺的制备在50mL圆底烧瓶中放置10mL新蒸馏过的苯胺、15mL冰醋酸以及约O.lg锌粉，装上刺形分馏柱，插上温度计，用量筒收集蒸出的水和乙酸。将圆底烧瓶在石棉网上用小火加热回流，保持温度计读数于105°C约lh，反应生成的水及少量醋酸被蒸出，当温度下降则表明反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入盛有lOOmL冷水的烧杯中，冷却后抽滤，用冷水洗涤粗产品。将粗产品移至50mL圆底烧瓶中，加水至恰好浸没粗产品，再过量10mL，置于石棉网上，加热使粗产品溶解，冷却，乙酰苯胺结晶析出，抽滤。晾干后得到白色的乙酰苯胺晶体，产量为12.90g,产率为86.9%。中间体对溴乙酰苯胺的制备在25OmL三口烧瓶上配置电动搅拌器、温度计和滴液漏斗，并在滴液漏斗上连接气体吸收装置，以吸收反应中产生的溴化氢。在100mL锥形瓶中，将12.9g乙酰苯胺溶解于约15mL乙醇中（加乙醇至恰好浸没乙酰苯胺，再过量10mL），将4.83g溴溶解于11mL冰醋酸中，一边搅拌一边慢慢地将溴-冰醋酸溶液滴加至乙酰苯胺的醇溶液中，滴加速度以棕红色的溴色较快褪去为宜。滴加完毕，在45C浴温下，继续搅拌反应1h,然后将浴温提高至60C，再搅拌一段时间，直到反应混合物液面不再有红棕色蒸气溢出为止。在搅拌下将反应物慢慢加至100mL冷水中，此时即有固体析出。若无固体析出，则收集混合液置于25OmL圆底烧瓶中，加热蒸馏出过量的乙酸和水，冷却。若有黄色，可加入饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，使溶液黄色恰好褪去。减压过滤收集产物，并用冷水充分洗涤，用乙醇重结晶，得到白色针状晶体，产量为3.48g，产率为17.0%。*E-mail:953574241@测量产物的熔点，初熔温度为165.0r，全熔温度为166.0°C，熔程为1.0°C，表明该产品纯度较高。2.2.4目标产物对溴苯胺的制备在100mL三口烧瓶上，配置球形冷凝管和滴液漏斗，向三口烧瓶中加入7.14g（丁效平，谢洁纯合作实验）对溴乙酰苯胺、15mL95%乙醇和少许沸石，加热至沸，自滴液漏斗慢慢滴加8.5mL浓盐酸。加毕，回流30min。加入25mL水使反应混合物稀释，将回流装置改为蒸馏装置，加热蒸馏。将残余物对溴苯胺盐酸盐倒入盛有100mL冰水的烧杯中，在搅拌下滴加20%氢氧化钠溶液，使之刚好呈碱性。抽滤，水洗，抽干。用乙醇-水重结晶，自然晾干，得到灰白色晶体，产量为1.36g，产率为23.7%。测量产物的熔点，初熔温度为62.0C，全熔温度为64.0C，熔程为2.0C，表明该产品纯度较高。3结果与讨论实验数据记录与分析经过数据处理，得出各个步骤的产量和产率，其中，制备对溴乙酰苯胺和对溴苯胺的产率较低，但是所得晶体的颜色和熔点或熔程与参考文献相近，故本实验制备对溴乙酰苯胺和对溴苯胺的纯度较高，实验结果具有一定的参考价值。表1实验数据记录和备注实际产量/g理论产量/g产率/%备注苯胺3.083.7282.8浅黄色透明液体乙酰苯胺12.9014.8586.9白色针状晶体，略带黄色对溴乙酰苯胺3.4820.4617.0白色针状晶体对溴苯胺1.365.7423.7灰白色晶体制备条件选择与优化在对溴苯胺的全合成过程中，每个步骤都用到酸和涉及热效应，故酸性的选择和温度的控制对本实验结果的影响尤其重要。中间体苯胺的制备苯胺的制备如果用直接的方法将氨基（-nh2）导入苯环上非常苦难，因此本步骤采用了在酸性条件下用金属锡对硝基苯进行化学还原，再用强碱分解配合物得到苯胺。同时，反应完后，圆底烧瓶上黏附的黑褐色物质，可用1：1盐酸水溶液温热除去。该反应放热，要缓慢滴加硝基苯，且及时振摇与搅拌。若反应太剧烈，要用冰水来散热，以防溶液暴沸，且在高温下，大部分硝基苯易被还原成醌，导致产率降低。反应物中的硝基苯和盐酸互不相溶，而这两种液体与固体锡粒的接触面很小，导致溶液中残留小部分锡粒，还原反应不能完全进行，残留有黄色的硝基苯，导致收集苯胺产品不纯。故反应过程中要充分振摇反应物，使还原反应顺利进行。中间体乙酰苯胺的制备苯胺可用酰氯、酸酐或与冰醋酸加热来进行酰化，由于冰醋酸易得，价格便宜，故采用了纯的乙酸作为乙酰化试剂。但冰醋酸与苯胺的反应速率较慢，且反应时间是可逆的，为了提高乙酰苯胺的产率，则采用冰醋酸过量的方法。为了保证原料冰醋酸（b.p.118°C）和苯胺充分反应而不被蒸出，则利用分馏柱将生成的水*E-mail:953574241@(b.p.lOO°C)立即移去，促使反应向生成物方向移动，应控制分馏温度在105°C左右，从而提高乙酰苯胺的产率。由于苯胺易被氧化，故加入少量锌粉，防止苯胺在反应过程中被氧化。但若加入过多则会出现不溶于水的氢氧化锌，给产物后处理带来麻烦，故以加入O.lg锌粉为宜。重结晶时，部分乙酰苯胺(m.p.114°C)在83C时会熔化成液体，乙酰苯胺层中含有水，故出现油状物，此油状物不是杂质，而是未溶于水而已熔化了的乙酰苯胺，所以应继续加入溶剂，直至完全溶解。中间体对溴乙酰苯胺的制备苯环卤代反应属亲电取代反应，在反应中使用溴-冰醋酸溶液，冰醋酸电离的氢离子增加了溴离子的亲电性，使得溴在乙酰苯胺上更容易发生取代反应而合成对溴乙酰苯胺。但滴加溴时滴速不宜过快，否则反应太剧烈，会导致一部分溴和溴化氢一起逸出，并有可能产生二溴代物。故控制溴的滴速要适当，以棕红色的溴色较快褪去，溶液呈浅黄色为宜。反应过程中，温度不能过高，否则会使得溴fb.p.59°C)和醋酸(b.p.118°C)被蒸出，使得产率降低，故控制反应温度在45〜60°C为宜。目标产物对溴苯胺的制备对溴乙酰苯胺在酸性条件下去保护生成对溴苯胺，但滴加浓盐酸不宜太快，否则反应过于剧烈，会导致溶液暴沸。由于对溴苯胺易被氧化，故采用自然晾干的方式，不能烘干，否则会使对溴苯胺被氧化，影响产品纯度。4结论本实验合成过程以硝基苯为原料，用锡-浓盐酸还原硝基苯为苯胺，用锌-醋酸把苯胺乙酰化生成乙酰苯胺，用溴单质亲电取代乙酰苯胺对位上的氢生成对溴乙酰苯胺，最后把对溴乙酰苯胺酸化生成目标产物对溴苯胺，纯度较高，操作简单，可控性强。ReferencesG.J.Fox,G.Hallas,J.D.Hepworth,andK.