新版GMP培训文件厂房设施设备管理

厂房设施管理第一页，共四十四页。厂房管理洁净厂房：是指对生产环境空气洁净度有一定要求的厂房。空气洁净度：是空气中所含污染物质（微粒、微生物）的程度。(一)洁净厂房基本参数１.洁净厂房尘粒来源及产尘量由人员因素造成占35%（一是人体--700万个皮屑/人天；二是人体表面、衣服沾染、粘附、携带污染物—手102-3个/cm2、额103-5个/cm2、头皮约100万个；三是人的各种动作—坐着时产尘埃10-250万个/人.分;发菌数15—25/人·分；行走时产尘埃500-1000万个/人.分,发菌数700-5000个/)；内装饰(墙面﹑天棚尘粒较少，地面为主);

设备产尘(设备运转)占25%；生产过程中产生25%;原料中带入占8%;从空气中漏入占7%;第二页，共四十四页。２.尘粒控制粒径的确定小于0.1μm的微粒，下降困难，大于5μm的微粒，易被过滤器清除。而0.5μm~5μm的微粒可直接达到肺细胞，沉淀后随血液送往全身，会导致热源反应，阻塞血管，造成血栓，异物肉芽肿，严重的将致人非命。因此，粒径控制在0.5μm~5μm可保证人体用药的安全性。3.洁净室标准4.不同洁净级别厂房适用不同的药品生产要求（3，4两条QA的同志比较专业，有兴趣的可以与他们讨论）第三页，共四十四页。(二)生产用房的设置

生产用房包含的内容

生产区

(各生产岗位)

中间库

(集中、分散、暂存、)

包装区

(内、外包装)

人物流通道

(防止人、物混杂，交叉污染)

仓贮区

(待验、取样、合格、不合格)

称量区

(备料、称量、暂存)

辅助区

(清洗、工具存放、工衣洗涤)

中间过程控制区

(IPC)

工程服务区

(空调、冷冻、空压、水系统等)第四页，共四十四页。

生产用房的设计原则合理安放设备和材料并防止遗漏任何生产或控制步骤。合理确定每个生产岗位的位置和面积。

应考虑设备的大小、操作方式（包括加料方式）、与前后生产工序的连接方式（如是管道输送或固体物料使用料桶传送）、操作人员多少、设备自动化程度、设备检修空间、设备清洗方式等因素，最后确定最小的生产空间，这不仅利于管理、减小环境清洁及消毒、更利于节约能源洁净级别相同的房间尽量组合在一起，以便于通风管道的布置合理。第五页，共四十四页。仓库布置的要求仓库靠近主要用户点仓库靠近厂区物流出入口仓库最好设站台方便装卸，装卸货处充分考虑运输车辆的回转场地仓库宜相对集中，有利于现代化管理应满足防火及环保、卫生要求

仓库组成

站台清外包间（寒冷地区或灰沙大等特殊的地区宜另设门斗）仓储区管理室及清洁设施取样间第六页，共四十四页。(三)工艺生产用房合理确定开间﹑根据生产流程，紧凑设置功能用房间，避免工序往返迂回﹑人﹑物流交叉混杂。

(1)防止人﹑物流交叉混杂的措施

-洁净走廊和污染走廊须分开；

-100级﹑万级区每天有足够时间清洁消毒，更换品种至少应有６小时间歇。

-易造成污染的物料﹑生产废弃物可设置专用出入口。

-人﹑物入口应尽量少，进出通道分别设置，传送路线尽量短。第七页，共四十四页。(2)尽量提高房间净化效果

-合理确定室内层高；

-不同洁净度房间，按洁净级别由高到低﹑由里及外布置；

(3)洁净度相同房间，相对集中；

(4)室内易产生污染的工序﹑设备安排在回﹑排风口附近；

(5)不同洁净度洁净房间之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲间﹑传递窗或双扉设备)第八页，共四十四页。车间工艺布局中易出现的问题：l

设计车间工艺布局的基本出发点是依据主要产品的生产批件来保证合理的生产工艺流程。许多药厂即使是异地重新建厂，仍旧照搬过去落后的和违背药品生产批件的工艺。l

要根据工艺、设备和产量等因素设计每一功能间的布局。例如目前在固体制剂的生产布局上，国际流行的设计原则是，采用在一个车间内安排一头（制粒）多尾（片剂、胶囊、颗粒等）的多条生产线这样可仅设计一套人流、物流、洗衣、卫生洁具、工具清洗和中检等。同时在中央部位安排一较大面积的中转站，一侧安排从物料称配到制粒，另一侧安排成型线和内包装。第九页，共四十四页。

几个内包都通向唯一的大外包装车间；外包间又直接接成品库。这样的布局不但非常紧凑，可节省空间和投资，而且便于管理和同剂型不同产品、不同剂型产品的生产产量调整。不同洁净环境的有效隔离与保障，合理的人流、物流、产尘间的除尘设施和门的开闭方向、安全门的设置等等非常简单的问题，在现实中很少见到较为完善的方案；第十页，共四十四页。生产的设计应提前考虑企业的未来发展，车间内可预留一定的空间（如设计4个压片室），设备可按生产需要添加。

应对建议：精心设计，反复论证。应在实施前邀请专家审核，否则认证前还将修改，不但浪费资金，而且耽误时间。第十一页，共四十四页。(四)生产辅助用房

(1)拆包室对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜

(2)消毒液配制间宜根据生产工艺设置在适当位置;(3)容器具清洗室宜根据生产工艺﹑生产规模﹑洁净分区分别设置；固体制剂的容器清洗与干燥存放应分开；

(4)清洁工具室宜根据生产工艺﹑生产规模﹑洁净分区分别设置；

第十二页，共四十四页。(5)维修保养室机电﹑仪器设备的简易维修保养工作，可设置在洁净区外；

(6)工衣洗涤室洗涤﹑干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空气保护；

(7)秤量室应靠近配料间﹑或套设于配料间，洁净级别与配料间相同；

(8)空调机﹑冷冻机﹑空压机房根据需要，可分可合，集中设置，于洁净区外。第十三页，共四十四页。(五)人员与物料净化１.人员净化

(1)人员净化内容雨具存放﹑换鞋﹑脱外衣(一更)﹑洗手消毒﹑穿洁净工衣等。洁净度按净化程序，可低于生产区级别，由外及里逐次提高至生产区级别；

(2)人员净化用室面积应合理确定，一般2~4平方米/人；

(3)人净设施

-洁净厂房入口应设净鞋设施(橙﹑台﹑柜)；

-洗手消毒间应设洗手盆﹑消毒设施和干手设施；

-设缓冲室，维持洁净区域内空气正压；第十四页，共四十四页。２.物料净化

(1)进入洁净区域的原辅料﹑包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包清洁室﹑包装材料清洁室﹑灭菌室及设施。

(2)清洁室或灭菌室之间设置传递窗(柜)；

(3)生产过程中产生的废弃物出口不应与物料进口合用一个传递窗(柜)，宜单独没置废弃物传递装置。第十五页，共四十四页。洁净厂房内部装饰1.建筑材料与装修地面

(1)刚性地面水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗清洁；施工周期长，修复难

(2)涂料地面环氧自流坪，光滑、不易起尘、耐腐蚀可擦洗；施工周期短

(3)弹性地面聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可擦洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击；第十六页，共四十四页。墙面

(1)砖墙＋涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆)(2)板材(彩钢板、其他材料板)天花板

(1)硬质(混凝土)；

(2)软质(轻钢龙骨＋板抹灰、石膏板，彩钢板)；第十七页，共四十四页。门窗

(1)门要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别要求高或室内方向开启；

(2)窗应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下倾斜，不积尘，两面都是洁净区的建议使用双层窗；

(3)无菌室门窗不采用木质材料；

(4)传递窗

(箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性好，易于清洁；第十八页，共四十四页。净化施工单位的选择药厂的净化施工质量是非常重要的,一定要选择有经验的专业净化施工单位,不能选择一般的室内装修公司(那怕曾装修地过五星级酒店)。净化工程最好由一家施工单总承包,该单位可再次分包,但总体协调和质量责任都非常明确,切忌将维护结构(地面、墙体等)、净化系统（空调、制冷、送风管道）等，工艺设施（水、电、汽等）分别与多家签定施工合同，由于多家施工单位都会站在各自的立场上，在施工过程中难以相互配合，特别是一旦出现了质量问题,大家相互推诿,不利于问题的解决。第十九页，共四十四页。应对建议：对净化施工单位考察已完工的样板工程（一定是制药厂，最好已通过GMP认证）、总部加工基地（是否有专用加工设备）和技术骨干（是否有净化施工的经验）。药厂通过招标确定施工单位，首先向施工单位进行技术交底，施工单位完成施工图设计（二次设计）和确定施工工艺、施工组织管理、工程实施进度的计划安排。药厂应在施工前就确定施工过程中的质量控制方法和竣工验收标准，并以文字的形式告之施工单位，验收合格后施工单位方可离场。第二十页，共四十四页。2.建筑防火(与洁净室相关内容)(1)人净入口不作为疏散口；

(2)门的开启方向(有时难以兼顾洁净要求)；

(3)消防设施第二十一页，共四十四页。3.洁净区排水系统

①100级区域内不设地漏，1万级区域内地漏应尽量少设，用无菌地漏，材质用不锈钢；②洁净室内与下水系统间有存水弯或水封；③蒸汽凝结水应单独设管，防止疏水器的蒸汽背压串至相邻房间；④洁净室地漏型式；第二十二页，共四十四页。设施管理净化空调系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、无菌氮气系统其它：真空、配电、给排水系统第二十三页，共四十四页。净化空调系统净化：一般经过初效、中效、高效三级过滤器。（G4,F8，H13）温湿度处理：通过表冷器、表面加热器、加湿器处理。（特殊低湿度要求的需用专用除湿设备，转轮除湿机）净化系统的分开设计：

a、运行班次或使用时间不同；

b、生产工艺中有工序散发的物质或气体与其他工序的产品质量有影响；

c、对温湿度控制要求差别大；

d、净化空调系统与一般空调系统。第二十四页，共四十四页。净化空调系统的配套设施

a.冷（热）水机组，用于降温除湿

b.锅炉或电加湿器，用于加湿

c.锅炉或电加热器或冷（热）水机组，用于升温控制

d.冷（热）水循环系统，连接空调机组及冷（热）水机组，能量传递第二十五页，共四十四页。前期－洁净风管安装、漏风检查、风管材料及其连接等初期：运行调试后期－温湿度、压差、风速风量、粒子数、沉降菌、浮游菌流型测试(层流)；其他还有矢流。目前现状：a、不注意净化空调机组本身内部的清洁b、高效过滤器捡漏：大部分不具备PAO检漏的条件第二十六页，共四十四页。高效安装示意图风管软管高效过滤器孔板静压箱顶板ABC第二十七页，共四十四页。检漏位置：A过滤器与静压箱之间；B框架与滤材之间；C滤材之间。检漏步骤：用粒子计数器，在距表面2～3cm处，以5～20mm/s速度移动。检漏要求：上游侧的0.5µmPAO或DOP尘粒数3.5105pc/m3。没有条件的可以用大气尘代替，缺点会对高效过滤器造成一定损害（？），大气尘粒浓度为107数量级，满足要求，见表。第二十八页，共四十四页。来自洁净厂房设计规范2002

场所计重浓度（mg/m3）0.5µm计数浓度（pc/m3）市中心0.1～0.355.3107～2.5108市郊0.05～0.33.5107～1.1108田野0.01～0.11.1107～3.5107大洋1.1105～2.5106第二十九页，共四十四页。

性能指标类别额定风量下的效率（％）额定风量下的初阻力（Pa）备注粗效中效高中效亚高效粒径5µm，8020粒径1µm，7020粒径1µm，9970粒径0.5µm，99.9955080100120效率为大气尘计数效率高效A高效B高效C高效D99.999.9999.999粒径0.1µm，99.999190220250280A，B，C三类效率为钠焰法效率；D类效率为计数效率；B,C,D类出厂要检漏第三十页，共四十四页。c、风速风量的测试：大部分仍采用风速计，误差较大，先进的采用风量罩，测量结果比较准确。d、高效过滤器压差测试的缺陷：绝大部分未设计或安装在线压差监控及报警，离线监控也很少更换依据：因缺少监控，目前没有依据，只能等环境监测不合格时再更换，属于典型的事后管理。（考虑一下更换的原因：堵塞，可能导致压差、换气次数不合格，直观表现为压差不合格；泄漏，可能导致微生物、尘埃粒子超标）e、送回风口太靠近、除尘口无效果（靠近送风口、远离产尘点，一般是设计时未充分考虑工艺造成的）f、泄漏污染：有孔洞相连的不同洁净区之间的洞口必须保证相应压差。g、层流区域：百级风速0.36至0.54m/s（内在含义：0.45±20%，因为层流都有风速均匀度要求第三十一页，共四十四页。h、诱导泄漏：所有的连接处，防止未经过滤的空气通过墙、天花板的接合处、裂缝处从外围进入工作区域。粒子扩散试验。很少有做i、动态测试：很多做得不到位。J、自动化程度不高第三十二页，共四十四页。水系统

要求：a、详细的系统描述b、设计的合格标准c、系统流程图d、取样点位置、编号e、监控计划f、长期监控结果及数据表（主要是再验证中使用，关键要有统计分析，要能看到系统的变化趋势）g、偏差处理及系统可靠性评估第三十三页，共四十四页。水循环的几种模式：批量式：适用于产品价格昂贵的场合，一旦产品出现质量问题能准确追溯，并且损失小缺点：投资昂贵；无法保证无死角。第三十四页，共四十四页。直流式：与批量式相比，用水量根据需要制

备。投资少，死角易避免。但验证要

求严格。

第三十五页，共四十四页。L6d(3d)热循环为6d，冷循环为3d。干管流速要求：1.5～3m/s目前缺陷：a、循环系统不宜配置除菌过滤器（有很大的争议）b、纯化水循环系统的消毒、注射用水系统的灭菌（如：注射用水储罐不耐压）c、循环系统的不密封（部分系统的储罐检修孔不密封，未安装呼吸器）d、阀门要求e、活性碳过滤器的消毒f、不循环管道过长示意图：6d（3d）要求U型弯第三十六页，共四十四页。

取样点：关键点必须取样，但部分点不易取样，如配液罐处的点。第三十七页，共四十四页。高纯气体、压缩空气高纯气体（无菌氮气）：管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢。高纯气体应设必要的取样点。

纯度99.999％，露点低于-76℃，阀门宜为隔膜阀或波纹管阀；

纯度99.99％，露点低于-60℃，阀门宜为球阀。干燥压缩空气：

露点<-70℃，管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢；

露点<-40℃，管道材质为304不锈钢或镀锌无缝钢管，阀门为波纹管阀或球阀。现在我们公司的压缩空气露点只能达到<-40℃第三十八页，共四十四页。公司相关的主要管理文件SMP-02-002-01HVAC净化系统管理规程SMP-02-003-01工艺用水、用汽系统管理规程SMP-02-004-01工程建设及竣工验收管理规程SMP-02-005-01厂房、设施维护管理规程SMP