Gao -芳酸类药物的分析

羧酸芳酸目前一页\总数一百一十五页\编于十三点第六章芳酸类药物的分析

目前二页\总数一百一十五页\编于十三点第一节典型药物的分类与性质水杨酸类SalicylicAcidDrugs

苯甲酸类BenzoicAcidDrugs其他芳酸类药物OtherAromaticAcidDrugs目前三页\总数一百一十五页\编于十三点苯甲酸类很常用的食品防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果目前四页\总数一百一十五页\编于十三点丙磺舒（pKa3.4）【适应症】（1）高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风（2）作为一些抗生素治疗的辅助用药，可抑制抗生素的排出，提高血药浓度，维持较长时间。

目前五页\总数一百一十五页\编于十三点甲芬那酸本品为非甾体抗炎镇痛药。具有镇痛、解热和抗炎作用。用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。还用于痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。

目前六页\总数一百一十五页\编于十三点主要性质1.酸性直接滴定法苯甲酸、丙磺舒、甲酚那酸及其片剂、胶囊双相滴定法苯甲酸钠2.苯环及其取代基特征的紫外和红外吸收光谱3.三氯化铁反应苯甲酸及钠盐4.丙磺舒受热分解生成亚硫酸盐目前七页\总数一百一十五页\编于十三点斥电子取代基(-CH3、-NH2)酸性

酸性:邻位取代>间位、对位取代吸电子取代基(-X、-NO2、-OH)酸性取代基对芳酸酸性的影响芳酸类药物的酸性强度与分子中芳环、羟基和其他取代基的相互影响有关目前八页\总数一百一十五页\编于十三点水杨酸类水杨酸：抗真菌、止痒、溶解角质等作用，常与苯甲酸等配成外用制剂，治疗多种慢性皮肤病

阿司匹林：1、镇痛、解热2、抗炎、抗风湿3、关节炎4、抗血栓5、儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征

目前九页\总数一百一十五页\编于十三点氧氢键的极性增强，使其酸性较ben强。弱酸性－酸性比苯甲酸强得多邻位立体效应分子内氢键（-OH）

目前十页\总数一百一十五页\编于十三点适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。主要用作二线抗结核药物。仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用。

重氮化偶合，亚硝酸钠滴定目前十一页\总数一百一十五页\编于十三点贝诺酯乙酰氨基苯酚乙酰水杨酸水解后重氮化偶合，用于鉴别羟肟酸铁反应用于鉴别目前十二页\总数一百一十五页\编于十三点缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、关节痛及软组织炎症等中等度疼痛

目前十三页\总数一百一十五页\编于十三点二氟尼柳适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、以及各种轻、中度疼痛。

目前十四页\总数一百一十五页\编于十三点目前十五页\总数一百一十五页\编于十三点主要性质邻羟基苯甲酸1.酸性强于苯甲酸可用直接酸碱滴定法

阿司匹林片两步滴定法2.羟基三氯化铁反应目前十六页\总数一百一十五页\编于十三点3.芳伯氨基

对氨基水杨酸钠亚硝酸钠滴定法测含量

贝诺酯水解后显芳伯氨基的鉴别反应目前十七页\总数一百一十五页\编于十三点4.易水解特殊杂质检查阿司匹林、贝诺酯、双水杨酯及片剂检查游离水杨酸水杨酸、对氨基水杨酸钠和贝诺酯分检查苯酚、间氨基酚、对氨基酚目前十八页\总数一百一十五页\编于十三点其他芳酸类药物氯贝丁酯高血脂、高脂血症其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显

目前十九页\总数一百一十五页\编于十三点布洛芬

用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热

目前二十页\总数一百一十五页\编于十三点主要性质布洛芬

酸性较弱，在中性乙醇中可被氢氧化钠直接滴定氯贝丁酯油状液体易水解

两步滴定法测定含量羟肟酸铁反应鉴别目前二十一页\总数一百一十五页\编于十三点第二节鉴别试验

一、与铁盐反应

具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物

目前二十二页\总数一百一十五页\编于十三点直接：水杨酸（钠）、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳例：水杨酸钠[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。目前二十三页\总数一百一十五页\编于十三点

间接：阿司匹林、贝诺酯

阿司匹林[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。目前二十四页\总数一百一十五页\编于十三点苯甲酸盐的铁盐反应目前二十五页\总数一百一十五页\编于十三点丙磺舒的铁盐反应目前二十六页\总数一百一十五页\编于十三点布洛芬的铁盐反应布洛芬高氯酸羟胺DCC温水中20min放冷高氯酸铁紫色N,N′-双环己基羧二亚胺目前二十七页\总数一百一十五页\编于十三点氯贝丁酯的铁盐反应氯贝丁酯盐酸羟胺氢氧化钾稀盐酸1%三氯化铁紫色目前二十八页\总数一百一十五页\编于十三点二、重氮化—偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应

目前二十九页\总数一百一十五页\编于十三点直接：对氨基水杨酸钠间接：贝诺酯

目前三十页\总数一百一十五页\编于十三点三、氧化反应甲芬那酸△黄色（绿色荧光）重铬酸钾深蓝色棕绿色硫酸溶液目前三十一页\总数一百一十五页\编于十三点四、水解反应

阿司匹林NaCO3水杨酸钠醋酸钠++▲过量硫酸酸化水杨酸白色沉淀醋酸臭气+溶于醋酸铵试液熔点：156-161℃目前三十二页\总数一百一十五页\编于十三点水解反应目前三十三页\总数一百一十五页\编于十三点

五.分解产物的反应苯甲酸盐苯甲酸钠▲H2SO4苯甲酸升华物目前三十四页\总数一百一十五页\编于十三点含硫的药物可分解后鉴别丙磺舒△SO2臭气NaOH▲NaSO3SO42-HNO3目前三十五页\总数一百一十五页\编于十三点六、紫外分光光度法1.规定最大吸收波长（和/或最小吸收波长）测其吸光度2.规定最大吸收波长（和/或最小吸收波长）测其吸收系数3.不同最大吸收波长处吸光度的比值

丙磺舒：用盐酸的乙醇液制成每1ml中含有丙磺舒20μg，在225和249nm的波长处有最大吸收，在249nm的A约为0.67贝诺酯：每1ml中含有贝诺酯0.75μg的无水乙醇液，在240nm的波长处有最大吸收，在240nm的吸收系数为730-760目前三十六页\总数一百一十五页\编于十三点

七、红外分光光度法

本书中收载的原料药均采用红外吸收光谱法鉴别目前三十七页\总数一百一十五页\编于十三点3300-2300cm-1ν-OH—羧基和羟基1660cm-1νc=O—羧基1610、1570、1480、1440cm-1νC=C—苯环775cm-1δAr-H—苯环目前三十八页\总数一百一十五页\编于十三点八、薄层色谱法主要对制剂进行分离后鉴别例：二氟尼柳胶囊硅胶ＧＦ２５４为固定相四氯化碳－丙酮－冰醋酸（２０：２：１）为展开剂，在紫外灯下检视，主斑点的位置与颜色应与对照品的一致。目前三十九页\总数一百一十五页\编于十三点九、高效液相色谱法

在含量测定的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致目前四十页\总数一百一十五页\编于十三点1.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠E.醋酸苯酯

目前四十一页\总数一百一十五页\编于十三点2.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1

目前四十二页\总数一百一十五页\编于十三点3.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有A．苯甲酸钠B．水杨酸C．对乙酰氨基酚D．氢化可的松E．丙酸睾酮

目前四十三页\总数一百一十五页\编于十三点4．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾

目前四十四页\总数一百一十五页\编于十三点5.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠E.扑热息痛

目前四十五页\总数一百一十五页\编于十三点第三节特殊杂质检查

一、阿司匹林中特殊杂质的检查

水杨酸1.杂质来源

生产中乙酰化不完全

贮存过程中水解产生目前四十六页\总数一百一十五页\编于十三点合成工艺目前四十七页\总数一百一十五页\编于十三点2.检查方法对照法

原理水杨酸中游离酚羟基可与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构中无游离酚羟基，不能发生反应

目前四十八页\总数一百一十五页\编于十三点方法：取本品0.1ｇ，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁胺溶液1ml，摇匀；30s内如显色，与对照液比较，不得更深。对照液的配制：精密称取水杨酸0.1g加水溶解后加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀；精密量取1ml,加乙醇1ml，水48ml与上述新制的稀硫酸铁胺溶液1ml，摇匀目前四十九页\总数一百一十五页\编于十三点限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：3.0%（HPLC）目前五十页\总数一百一十五页\编于十三点溶液的澄清度——酚、苯酯类杂质原理：根据杂质和阿司匹林的酸性强弱不同，在碳酸钠中的溶解度也有差异。杂质不溶于碳酸钠试液，阿司匹林可溶。

目前五十一页\总数一百一十五页\编于十三点酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯方法：取阿司匹林样品0.5０ｇ，加温热至约４５℃的碳酸钠试液１０ｍｌ溶解后，溶液应澄清。目前五十二页\总数一百一十五页\编于十三点易炭化物检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机物方法：取供试品0.5g，缓缓加入至含硫酸[含H2SO494.5-95.5%(g/g)]5ml的比色管中，振摇使溶解，静置15min后观察，溶液如显色，与对照液相比较，不得更深目前五十三页\总数一百一十五页\编于十三点对照液比色用氯化钴液0.25ml比色用重铬酸钾液0.25ml比色用硫酸铜液0.40ml加水使成5ml目前五十四页\总数一百一十五页\编于十三点二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查合成工艺和降解反应氧化成二苯醌目前五十五页\总数一百一十五页\编于十三点1.杂质来源原料残存、成品脱羧2.检查方法双相滴定法（测定含量）Ch.P2005离子对HPLC法（内标法）

USP29目前五十六页\总数一百一十五页\编于十三点双相滴定法原理——利用杂质易溶于乙醚，用乙醚提取，使两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂。乙醚相水相规定：3.0g样品消耗盐酸滴定液（0.02mol/l）不得超过0.30ml。限量？M间氨基酚=109目前五十七页\总数一百一十五页\编于十三点对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查称取本品3.0g，置50ml烧杯中，加入无水乙醚25ml，用玻棒搅拌1min，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提取两次，每次25ml，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴。振摇后，用盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并用滴定结果用空白实验校正，消耗盐酸滴定液（0.02mol/L）不得过0.3ml.目前五十八页\总数一百一十五页\编于十三点原理

对氨基水杨酸钠不溶于乙醚间氨基酚溶于乙醚盐酸滴定乙醚中间氨基酚盐酸滴定液不得超过0.30ml目前五十九页\总数一百一十五页\编于十三点

（1）无水乙醚提取什么？（2）盐酸滴定液滴定什么？（3）间氨基酚（分子量为109）限量？(间氨基酚与盐酸的反应摩尔比为1：1）目前六十页\总数一百一十五页\编于十三点高效液相色谱法检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚色谱柱：C18（250×4.6mm）流动相：磷酸二氢钠液（0.05mol/L)-磷酸氢二钠液（0.05mol/L)-甲醇（含氢氧化四丁基铵1.9g)

检测波长254nm内标磺胺溶液目前六十一页\总数一百一十五页\编于十三点四.甲芬那酸中特殊杂质的检查铜盐来源催化剂方法原子吸收分光光度法目前六十二页\总数一百一十五页\编于十三点有关物质高效液相色谱法目前六十三页\总数一百一十五页\编于十三点五、

氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查

氢氧化钠试液供试品下层液挥发性杂质三氯甲烷洗涤碱液稀盐酸酸化

三氯甲烷对氯酚脂溶性杂质目前六十四页\总数一百一十五页\编于十三点对氯酚来源原料；成品分解方法GC供试品溶液中对氯酚峰面积应小于对照品溶液中对氯酚面积（0.0025%）目前六十五页\总数一百一十五页\编于十三点挥发性杂质来源有机溶剂、挥发性物质方法GC杂质峰面积和不得大于总面积的0.5%目前六十六页\总数一百一十五页\编于十三点第四节含量测定一、酸碱滴定法1.直接滴定法pKa3～6目前六十七页\总数一百一十五页\编于十三点阿司匹林Ch.P（2005）

取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。目前六十八页\总数一百一十五页\编于十三点目前六十九页\总数一百一十五页\编于十三点（1）测定方法及计算Ka=3.27×10-4反应摩尔比为1∶1

目前七十页\总数一百一十五页\编于十三点（2）讨论

①中性乙醇溶解阿司匹林乙醇对酚酞显酸性，可消耗氢氧化钠滴定液使结果偏高“中性”指对酚酞显中性目前七十一页\总数一百一十五页\编于十三点

②优点：简便、快速。

缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）；酸性杂质干扰（如水杨酸）

目前七十二页\总数一百一十五页\编于十三点③适用范围不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定阿司匹林、苯甲酸、水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、甲酚那酸目前七十三页\总数一百一十五页\编于十三点2.水解后剩余滴定法

利用阿司匹林酯结构在碱性溶液中易于水解的特性，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯键水解，剩余的氢氧化钠滴定液用硫酸滴定液回滴定目前七十四页\总数一百一十五页\编于十三点USP（29),加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。目前七十五页\总数一百一十五页\编于十三点2NaOH（过量）＋H2SO4Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：目前七十六页\总数一百一十五页\编于十三点

氢氧化钠与阿司匹林反应摩尔比为2∶1

优点：消除了酯键水解的干扰

缺点：酸性杂质干扰目前七十七页\总数一百一十五页\编于十三点

3.两步滴定法

阿司匹林片阿司匹林肠溶片氯贝丁酯

目前七十八页\总数一百一十五页\编于十三点

中和：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色目前七十九页\总数一百一十五页\编于十三点第一步中和目前八十页\总数一百一十五页\编于十三点水解与测定再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。目前八十一页\总数一百一十五页\编于十三点第二步水解后剩余滴定水解剩余滴定2NaOH（过量）＋H2SO4Na2SO4＋2H2O目前八十二页\总数一百一十五页\编于十三点氢氧化钠液与阿司匹林反应摩尔比为1∶1本法消除了酸性杂质的干扰降低了酯键水解的干扰目前八十三页\总数一百一十五页\编于十三点片剂含量测定结果的计算

目前八十四页\总数一百一十五页\编于十三点剩余滴定法

目前八十五页\总数一百一十五页\编于十三点氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定（2.0631g），加中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至粉红色（0.25ml),再精密加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L，F=0.9950）滴定（消耗3.36ml），将滴定结果用空白实验校正（消耗20.34ml）。每1mL氢氧化钠滴定液（0.5mol/L)相当于121.4mg氯贝丁酯。目前八十六页\总数一百一十五页\编于十三点

（1）为什么采用两步滴定法（2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠（3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备：为什么要采用中性乙醇作溶剂？（4）计算含量？目前八十七页\总数一百一十五页\编于十三点二、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物对氨基水杨酸钠目前八十八页\总数一百一十五页\编于十三点

三.双相滴定法芳酸碱金属盐

如苯甲酸钠Ch.P(2005)溶剂：水——乙醚目前八十九页\总数一百一十五页\编于十三点取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。

苯甲酸苯甲酸钠目前九十页\总数一百一十五页\编于十三点乙醚

萃取生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点消除了反应产物的干扰目前九十一页\总数一百一十五页\编于十三点四、紫外分光光度法直接紫外分光光度法对照品法贝诺酯

吸收系数法贝诺酯片

丙磺舒片目前九十二页\总数一百一十五页\编于十三点原料药对照品法目前九十三页\总数一百一十五页\编于十三点紫外分光光度法吸收系数法目前九十四页\总数一百一十五页\编于十三点

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。目前九十五页\总数一百一十五页\编于十三点于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数为338计算。目前九十六页\总数一百一十五页\编于十三点已知：丙磺舒片规格：0.25g/片10片重3.4829g称样量0.0836g测定吸收度0.507，计算标示量%规定：应为标示量95.0%-105.0%目前九十七页\总数一百一十五页\编于十三点2.离子交换后紫外分光光度法

氯贝丁酯

强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，样品被洗脱，对照品法定量测定氯贝丁酯含量目前九十八页\总数一百一十五页\编于十三点3.柱分配色谱—紫外分光光度法USP（29）阿司匹林胶囊可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3；SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量目前九十九页\总数一百一十五页\编于十三点三氯化铁-尿素硅藻土磷酸液-硅藻土阿司匹林水杨酸阿司匹林三氯甲烷水杨酸阿司匹林冰醋酸-水饱和乙醚溶液水杨酸紫外分光光度法306nm目前一百页\总数一百一十五页\编于十三点（2）含量测定NaHCO3

硅藻土阿司匹林阿司匹林三氯甲烷中性及碱性杂质冰醋酸-三氯甲烷阿司匹林紫外分光光度法280nm

目前一百零一页\总数一百一十五页\编于十三点四、HPLC

Ch.P（2005）阿司匹林肠溶胶囊（泡腾片、栓剂）布洛芬缓释胶囊（口服溶液、滴剂、糖浆剂）

目前一百零二页\总数一百一十五页\编于十三点第六章学习要求掌握芳酸及其酯类药物的结构特征、理化性质与分析方法的关系掌握芳酸及其酯类药物的鉴别反应掌握水杨酸、对氨基水杨酸及氯贝丁酯的特殊杂质检查方法；掌握酸碱滴定、双相滴定法目前一百零三页\总数一百一十五页\编于十三点1.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法

目前一百零四页\总数一百一十五页\编于十三点2．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是

A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法

目前一百零五页\总数一百一十五页\编于十三点3.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg

目前一百零六页\总数一百一十五页\编于十三点反应摩尔比为1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c——滴定液浓度，m