ch糖异生和糖原代谢

Chapter6GluconeogenesisandGlycogenMetabolism

糖异生和糖原代谢

（糖代谢Ⅲ）

目前一页\总数一百页\编于十一点6.1糖异生6.2糖原的分解6.3糖原的合成6.4糖醛酸途径6.5糖代谢途径的相互协调调节目前二页\总数一百页\编于十一点6.1糖异生（Gluconeogenesis）6.1.1概述由非糖化合物转化为葡萄糖的过程称为糖异生。非糖化合物主要是丙酮酸、乳酸、甘油、氨基酸等。糖异生存在于所有生物体中。从磷酸烯醇式丙酮酸到葡萄糖-6-磷酸是共同的途径。目前三页\总数一百页\编于十一点Thepathwayfromphosphoenolpyruvatetoglucose6-phosphateiscommontothebiosyntheticconversionofmanydifferentprecursorstocarbohydratesinanimalsandplants.目前四页\总数一百页\编于十一点在哺乳动物中，其作用部位主要在肝脏，部分在肾上腺皮质。糖异生的生理意义：重要的生物合成葡萄糖的途径。对脑组织、红细胞尤为重要。空腹或饥饿时依赖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖维持血糖水平的恒定。补充肝糖原的重要途径。长期饥饿时肾糖异生有利于调节酸碱平衡。再利用乳酸（乳酸循环），防止因乳酸堆积引起酸中毒。目前五页\总数一百页\编于十一点6.1.2糖异生的关键步骤从丙酮酸生成葡萄糖是糖异生的中心途径。这条途径不是糖酵解的简单逆反应。糖酵解的三步不可逆反应由不同的反应（称之为绕道反应“bypass”）来完成。三步绕道反应:从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸从果糖-1,6-双磷酸转变为果糖-6-磷酸从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖目前六页\总数一百页\编于十一点Glycolysisandgluconeogenesisinratliver目前七页\总数一百页\编于十一点从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸有两条途径。途径1以丙酮酸、Ala为前体;途径2以乳酸为前体。两条途径都是由丙酮酸羧化生成草酰乙酸，再由草酰乙酸脱羧生成磷酸烯醇式丙酮酸。前一个反应由丙酮酸羧化酶催化，该酶位于线粒体;后一个反应由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，有胞浆和线粒体两种同工酶。连续的羧化和脱羧过程的目的是激活底物丙酮酸。这种活化底物的方式在其他代谢途径中也存在，如脂肪酸生物合成。目前八页\总数一百页\编于十一点从丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸的两条途径丙酮酸羧化酶胞浆PEP羧激酶-ATP-ATP-GTP-GTP途径1途径2线粒体PEP羧激酶目前九页\总数一百页\编于十一点Reactionscatalyzedbypyruvatecarboxylase目前十页\总数一百页\编于十一点Biotin—acarrierofCO2丙酮酸羧化酶的作用机制目前十一页\总数一百页\编于十一点Reactionscatalyzedbyphosphoenolpyruvatecarboxykinase目前十二页\总数一百页\编于十一点Q:如果CO2用14C标记，14C去向如何?目前十三页\总数一百页\编于十一点1分子丙酮酸转化为1分子PEP，需要消耗2个高能磷酸键。总反应式:两条途径都能维持胞浆糖异生消耗和产生NADH的平衡。

G=-25kJ/mol目前十四页\总数一百页\编于十一点从果糖-1,6-双磷酸转变为果糖-6-磷酸Fructose1,6-bisphosphatase放能反应目前十五页\总数一百页\编于十一点从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖放能反应Glucose6-phosphatase目前十六页\总数一百页\编于十一点葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝脏和肾脏。在大多数组织中，糖异生终止于生成葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸可用于其他途径，主要是合成糖原。只有在这肝脏和肾脏这两种组织中，才可以通过糖异生途径获得游离的葡萄糖。骨骼肌和脑组织没有糖异生途径，也没有葡萄糖-6-磷酸酶通过糖原分解产生葡萄糖。它们的葡萄糖由肝或肾糖异生、或消化吸收的葡萄糖通过血液提供。目前十七页\总数一百页\编于十一点6.1.3糖异生的能量消耗通过糖异生，2分子丙酮酸转变为1分子葡萄糖需要6个高能磷酸键。

Gluconeogenesisisexpensive!目前十八页\总数一百页\编于十一点目前十九页\总数一百页\编于十一点6.1.4糖异生的前体（precursor）能生成丙酮酸的物质。可转化为三羧酸循环的中间物的物质。三羧酸循环的中间物，如柠檬酸、异柠檬酸、α－酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可通过转变为草酰乙酸进入糖异生途径。大部分氨基酸能转变为丙酮酸或三羧酸循环的中间物，这些氨基酸称为生糖氨基酸（glucogenicaminoacids）。Lys和Leu不是生糖氨基酸。目前二十页\总数一百页\编于十一点目前二十一页\总数一百页\编于十一点乳酸是糖异生的重要前体。肌肉中葡萄糖通过糖酵解分解为乳酸，乳酸通过血液循环运输到肝脏，然后通过糖异生生成葡萄糖，葡萄糖又可通过血液循环重新被肌肉摄取利用。这个过程称为乳酸循环（Coricycle）。乳酸循环具有重要的生理意义（见糖异生生理意义）。目前二十二页\总数一百页\编于十一点ExerciseRest目前二十三页\总数一百页\编于十一点脊椎动物的乙酰CoA不能转化为丙酮酸，因此不能作为糖异生的前体。植物和一些细菌通过乙醛酸循环将乙酰CoA转化为琥珀酸，然后再转化为草酰乙酸作为糖异生前体。目前二十四页\总数一百页\编于十一点6.1.5底物循环（substratecycle）一对互逆的反应同时进行，称为底物循环。由于底物循环是互逆的产能和耗能过程同时进行，使ATP以热量形式散发，因此这种不经济的过程又称为无效循环（futilecycle）。目前二十五页\总数一百页\编于十一点一般认为，在正常状态下，机体以相互协调的调节方式避免底物循环的发生，如糖酵解与糖异生以互为相反的调节方式避免发生底物循环（见6.5）。但目前发现，底物循环具有扩大代谢调节信号的生理意义。底物循环的另一个生理意义是，机体利用底物循环产生热量来提高或维持体温。如在天气寒冷时，大黄蜂利用上述底物循环产生热量提高体温。目前二十六页\总数一百页\编于十一点目前二十七页\总数一百页\编于十一点糖原代谢概述糖原是动物细胞内易于动员的葡萄糖贮存形式。糖原的大多数葡萄糖残基以α-1,4糖苷键相连，大约10个残基有一个分支，分支通过α-1,6糖苷键生成。糖原作为重要的能量贮存形式具有以下特点。首先，糖原可作为维持血糖水平稳定的缓冲剂;其次，糖原易于动员，是突发剧烈活动的能量来源;第三，葡萄糖可以在无氧条件下供能。目前二十八页\总数一百页\编于十一点糖原代谢概述机体贮存糖原的器官主要是肝脏和肌肉。在肝脏，糖原的代谢调节是为了维持血糖水平的稳定。在肌肉，糖原的代谢调节是为了满足自身的能量需求。目前二十九页\总数一百页\编于十一点6.2糖原的分解代谢（glycogenolysis）6.2.1糖原的分解代谢过程糖原的降解从糖原的非还原性末端葡萄糖残基开始，α-1,4糖苷键断裂，生成葡萄糖-1-磷酸和少一个葡萄糖基的糖原分子。这是由糖原磷酸化酶（glycogenphosphorylase）催化的磷酸解反应。

目前三十页\总数一百页\编于十一点Glycogenbreakdown目前三十一页\总数一百页\编于十一点糖原磷酸化酶在离α-1,6糖苷键分支点的4个Glc处停止作用。接着由转移酶（transferase）将分支的3个糖残基转移到直链的4个糖基上。剩余的一个糖残基以α-1,6糖苷键与糖原相连。这个键再由α-1,6糖苷酶（α-1,6-glucosidase），又称脱分支酶（debranchingenzyme）水解。线性糖链又可继续由糖原磷酸化酶进一步降解。在真核细胞，转移酶和脱分支酶位于同一肽链，属于双功能酶。目前三十二页\总数一百页\编于十一点Glycogenbreakdown目前三十三页\总数一百页\编于十一点在磷酸葡萄糖变位酶（phosphoglucomutase）的催化下，Glc-1-P转变为Glc-6-P。在肝、肾和小肠中，Glc-6-P被葡萄糖6-磷酸酶（glucose6-phosphatase）水解为Glc，进入血液循环。在肌肉和脑组织中没有这种酶，Glc-6-P可进入糖酵解途径。目前三十四页\总数一百页\编于十一点目前三十五页\总数一百页\编于十一点6.2.2糖原磷酸化酶的催化机理糖原磷酸化酶是由两个亚基组成的同源二聚体。每个亚基由两个结构域组成，分别是氨基端结构域（amino-terminaldomain）和羧基端结构域（carboxyl-terminaldomain）。催化位点位于由两个结构域的一些氨基酸残基构成的一个深的缝隙总中。糖原磷酸化酶以辅酶磷酸吡哆醛（Pyridoxalphosphate，PLP）作为质子的供体和受体。糖原降解过程经过一个碳正离子中间体。目前三十六页\总数一百页\编于十一点糖原磷酸化酶的结构目前三十七页\总数一百页\编于十一点糖原磷酸化酶的反应机理carbocationintermediate目前三十八页\总数一百页\编于十一点6.2.3糖原磷酸化酶的调节糖原磷酸化酶是变构酶，有a、b两种形式。糖原磷酸化酶a、b两种形式是通过可逆的磷酸化/去磷酸化来调节。磷酸化酶b是无活性形式，在磷酸化酶激酶（phosphorylasekinase）的作用下，磷酸化后转化为有活性的磷酸化酶a。磷酸化酶a可被磷酸化酶磷酸酶（phosphorylasephosphatase）水解，去磷酸后转化为磷酸化酶b。糖原磷酸化酶a、b分别都处于高活性R态和低活性T态的平衡中。但糖原磷酸化酶a倾向于高活性的R态，糖原磷酸化酶b倾向于低活性的T态。目前三十九页\总数一百页\编于十一点Regulationofglycogenphosphorylaseactivitybycovalentmodification目前四十页\总数一百页\编于十一点Regulationofglycogenphosphorylase目前四十一页\总数一百页\编于十一点肝脏和肌肉的糖原磷酸化酶属同工酶，两者调节方式各有特点，与生理功能密切相关。糖原的分解代谢在肌肉和肝脏中有着不同的生理意义：肌肉是产生ATP，肝脏是维持血糖稳定，为其它组织提供Glc。在静息的骨骼肌中，糖原磷酸化酶主要以b型存在。磷酸化酶b主要受到能荷信号分子的调节，AMP是变构激活剂，ATP是变构抑制剂。另外，Ca2+激活磷酸化酶激酶，从而使磷酸化酶b转变为磷酸化酶a。目前四十二页\总数一百页\编于十一点肌肉糖原磷酸化酶的调节目前四十三页\总数一百页\编于十一点肝脏中的糖原磷酸化酶主要以a型存在。磷酸化酶a主要受到Glc的变构调节。当血糖水平升高时，Glc结合到磷酸化酶a的Glc别构位点，酶的构象改变暴露出磷酸化位点，利于磷酸化酶a磷酸酶水解，于是，磷酸化酶a转变磷酸化酶b，抑制肝糖原分解。

肝脏中磷酸化酶是aglucosesensor。目前四十四页\总数一百页\编于十一点Glc对肝脏糖原磷酸化酶的调节目前四十五页\总数一百页\编于十一点糖原分解是一个激素调节的级联放大反应。肾上腺素（epinephrine）和胰高血糖素（glucagon）是两种促进糖原分解的激素。肾上腺素促进肌糖原的分解，胰高血糖素促进肝糖原的分解。目前四十六页\总数一百页\编于十一点肝脏和肌肉的磷酸化酶同工酶由不同激素调节目前四十七页\总数一百页\编于十一点6.3糖原的合成代谢（glycogenesis）糖原合成存在于所有动物组织中，但在肝脏和骨骼肌中活性最强。糖原合成是耗能过程，需要糖原引物分子，糖基的供体是UDPG，而不是Glc-1-P。（Glycogenisnotsynthesizedbyasimplereverseofphosphorolysis.）目前四十八页\总数一百页\编于十一点Sugarnucleotideswerefoundtobetheactivatedformsofsugarsparticipatinginbiosynthesis.目前四十九页\总数一百页\编于十一点糖原合成反应过程D-glucose+ATPD-glucose-6-phosphate+ADPglucokinase（inliver）hexokinase（inmuscle）D-glucose-6-phosphateglucose-1-phosphatephosphoglucomutaseglucose-1-phosphate+UTPUDP-glucose+PPiUDP-glucosepyrophosphorylase

UDP葡萄糖焦磷酸化酶在糖原合酶（glycogensynthase）的催化下，UDPG作为糖基供体合成新糖原。糖原的分支合成由糖原分支酶（glycogen-branchingenzyme）催化。目前五十页\总数一百页\编于十一点糖原合酶需要有一个4个糖残基以上的引物Glycogensynthesis目前五十一页\总数一百页\编于十一点Glycogensynthesis目前五十二页\总数一百页\编于十一点糖原合成的启动糖原合成需要引物。引物的合成由生糖原蛋白（glycogenin）同时作为引物和酶来完成。目前五十三页\总数一百页\编于十一点Initiationofaglycogenparticlebyglycogenin目前五十四页\总数一百页\编于十一点一些细菌的糖原合成以ADP-Glc为前体。在植物中，淀粉的合成以ADP-Glc为前体，蔗糖的合成以UDP-Glc为前体。糖原合酶存在a型和b型两种形式。通过可逆的磷酸化/去磷酸化调节活性。a型是去磷酸化的活性形式，b型是磷酸化的低活性形式。（与糖原磷酸化酶相反）糖原分解和糖原合成相互协调进行调节。（见6.5）目前五十五页\总数一百页\编于十一点6.4糖醛酸途径（Glucuronicacidcycle）

指从Glc-6-P或Glc-1-P开始，经UDP-葡萄糖醛酸生成糖醛酸的途径。目前五十六页\总数一百页\编于十一点葡萄糖醛酸古洛糖酸古洛糖酸内酯抗坏血酸目前五十七页\总数一百页\编于十一点糖醛酸途径的生理意义UDP糖醛酸是糖醛酸供体，可形成许多重要的粘多糖如透明质酸、肝素等。从糖醛酸可转变为抗坏血酸（VitC），但人和其它灵长类等动物不能合成抗坏血酸。VitC缺乏症引起坏血病。在肝脏糖醛酸可与药物或含-OH、-COOH、-NH2、-SH的异物结合成水溶性化合物排出体外，起解毒作用。从糖醛酸可形成木酮糖，与磷酸戊糖途径相连。目前五十八页\总数一百页\编于十一点UDP-glucuronateisusedindetoxificationbyglucuronidatingnonpolartoxins.目前五十九页\总数一百页\编于十一点6.5糖代谢途径的相互调节6.5.1糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化之间的协调控制糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化的速度受细胞能荷水平的控制。ADP含量高时，刺激氧化磷酸化和丙酮酸氧化，从而加速三羧酸循环。相反，ATP含量高时，可减慢氧化磷酸化、糖酵解和三羧酸循环。目前六十页\总数一百页\编于十一点（续）

巴斯德效应：在厌氧条件下，高速酵解的酵母若通入氧气，葡萄糖消耗速度急剧下降，酵解积累的乳酸迅速消失。这种耗氧的同时，葡萄糖消耗减少，乳酸堆积终止的现象，称为巴斯德效应。目前六十一页\总数一百页\编于十一点6.5.2糖异生和糖酵解之间的协调控制为了避免底物循环的发生，两条途径相互协调、互为相反地（coordinatelyandreciprocally）进行调节。通常表现为同一调节因子（如别构效应剂）对两条途径相应的酶作用相反。如：Glc-6-P抑制己糖激酶，激活葡萄糖6-磷酸酶，从而抑制酵解，促进糖异生。乙酰CoA抑制丙酮酸脱氢酶复合体，激活丙酮酸羧化酶，从而抑制酵解，促进糖异生。目前六十二页\总数一百页\编于十一点（续）AMP抑制FBPase-1，激活PFK-1，从而抑制糖异生，促进酵解。柠檬酸抑制PFK-1，激活FBPase-1，从而抑制酵解，促进糖异生。果糖-2,6-双磷酸抑制FBPase-1，激活PFK-1，从而抑制糖异生，促进酵解。目前六十三页\总数一百页\编于十一点Thealternativefatesofpyruvatearecoordinatelyregulatedbyacetyl-CoA.目前六十四页\总数一百页\编于十一点dFructose2,6bisphosphate(F-2,6-BP),AMP,andcitratehaveoppositeeffectontheenzymaticactivitiesofPFK-1andFBPase-1目前六十五页\总数一百页\编于十一点果糖-6-磷酸和果糖-1,6-双磷酸之间的转化是糖酵解和糖异生的重要调控点。果糖-2,6-双磷酸是这一步骤的重要别构效应物。注意：果糖-2,6-双磷酸是调节因子，但不是代谢中间物。胰高血糖素通过调节果糖-2,6-双磷酸的水平起到抑制酵解，促进糖异生的作用。目前六十六页\总数一百页\编于十一点目前六十七页\总数一百页\编于十一点F-2,6-BPactivatesPFK-1,butinhibitsFBPase目前六十八页\总数一百页\编于十一点PFK-2，FBPase-2是一个双功能蛋白的两种酶活性。目前六十九页\总数一百页\编于十一点Domainstructureofthebifunctionalenzymephospho-fructokinase2目前七十页\总数一百页\编于十一点PFK-2，FBPase-2酶活性受胰高血糖素通过磷酸化/去磷酸化来调节。目前七十一页\总数一百页\编于十一点6.5.3糖原分解和糖原合成之间的协调控制糖原磷酸化酶和糖原合酶的酶活性通过可逆的磷酸化/去磷酸化循环来调节。但作用相反。糖原的分解和合成通过激素进行协调的调节。如肾上腺素或胰高血糖素激活proteinkinaseA，最终导致糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化，于是，前者被激活，后者被抑制。胰岛素激活proteinphosphatase1，最终导致糖原磷酸化酶和糖原合酶的去磷酸化，于是，前者被抑制，后者被激活。目前七十二页\总数一百页\编于十一点糖原磷酸化酶与糖原合酶互为相反的调节目前七十三页\总数一百页\编于十一点糖原累积症（Glycogen-storagedisease）是由于糖原代谢障碍，使糖原在细胞内过度累积或糖原分子异常的遗传性疾病。常见的是由于缺失糖原代谢过程中的某种酶。糖原累积症种类很多。主要受损器官是肝脏，其次是心脏和肌肉。目前七十四页\总数一百页\编于十一点目前七十五页\总数一百页\编于十一点6.5.4血糖水平的调节

血糖—指血中的葡萄糖。血糖水平恒定维持在4.4~6.7mmol/L(80~120mg/100mL)。

合成脂肪

合成其他糖类糖异生肝糖原分解血糖肠道吸收氧化分解合成肝糖原、肌糖原血糖的来源与去路目前七十六页\总数一百页\编于十一点如进食后，肠道吸收大量Glc，这时肝糖原合成增加，分解减少肌糖原合成和糖的氧化增加肝和脂肪组织加速将糖转化为脂肪肌肉中，氨基酸的糖异生减少

血糖水平保持恒定不仅是糖、脂肪、氨基酸代谢协调的结果，也是肝、肌肉、脂肪等各组织器官代谢协调的结果。

血糖短暂上升，很快回复正常。目前七十七页\总数一百页\编于十一点调节血糖的激素升高血糖的激素胰高血糖素

肾上腺素糖皮质激素降低血糖激素

胰岛素

血糖水平的精确调控最终主要靠激素的调节。目前七十八页\总数一百页\编于十一点目前七十九页\总数一百页\编于十一点胰高血糖素（Glucagon）目前八十页\总数一百页\编于十一点目前八十一页\总数一百页\编于十一点

胰岛素（insulin）目前八十二页\总数一百页\编于十一点胰岛素和胰高血糖素对血糖的调节目前八十三页\总数一百页\编于十一点目前八十四页\总数一百页\编于十一点肾上腺素（Epinephrine）目前八十五页\总数一百页\编于十一点糖皮质激素升高血糖机制：促进肌肉蛋白质分解，并促进肝内糖异生。抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖。协助促进脂肪动员，使血中游离FA升高，间接抑制周围组织摄取Glc。目前八十六页\总数一百页\编于十一点

临床上因糖代谢障碍可发生血糖水平紊乱，分为两类：高血糖（hyperglycemia）空腹血糖>7.22-7.78mmol/L

低血糖（hypoglycemia）空腹血糖<3.33-3.89mmol/L目前八十七页\总数一百页\编于十一点Supplementary:Confusingnamesofsomeenzymes合酶和合成酶（synthasesandsynthetases）

合酶指的是催化的缩合反应没有NTP（如ATP或GTP）作为能源的。如柠檬酸合酶（citratesynthase）。

合成酶指的是催化的缩合反应有NTP（如ATP或GTP）作为能源的。如琥珀酰CoA合成酶（succinyl-CoAsynthetase）。目前八十八页\总数一百页\编于十一点柠檬酸合酶琥珀酰CoA合成酶目前八十九页\总数一百页\编于十一点

激酶、磷酸化酶和磷酸酶（kinases,phosphorylases,phosphatases）

激酶催化的是磷酸化（phosphorylation）反应。是把磷酰基从NTP，如ATP转移到一个受体分子（如糖、蛋白质、或其它核苷酸、或其它代谢中产物）。

磷酸化酶催化的是磷酸解（phosphorolysis）反应。是用磷酸攻击分子，然后磷酰基与断裂键共价结合。

磷酸酶催化的是去磷酸化（dephosphorylation）反应。是把磷酰基从磷酸酯键去除，并用水分子攻击底物。目前九十页\总数一百