ACEI在肾脏病中正确应用的共识

（优选）ACEI在肾脏病中正确应用的共识目前一页\总数四十六页\编于九点血管紧张素受体AT1R3号染色体(人类)

2，17号染色体(啮齿动物)AT2RX染色体目前二页\总数四十六页\编于九点胚胎期:AT1:24-40%AT2:60-76%成年期:

AT1:90-95%AT2:5-10%在肾脏发育的不同时期AT1、AT2受体的表达目前三页\总数四十六页\编于九点AT1和AT2受体的作用血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡血管紧张素ⅡAT1AT2目前四页\总数四十六页\编于九点缓激肽非活化BKACEAngNAngIAngIIAT2RAT1R旁路ARB目前五页\总数四十六页\编于九点RAS的分布与作用维持正性肌力和正常节律血管收缩通过分泌醛固酮而使水钠重吸收循环RAS15%短期效应目前六页\总数四十六页\编于九点RAS的分布与作用心肌肥厚血管肥厚肾小球内高灌注组织RAS85%长期效应组织中的RAS是近年来研究的重点，组织中的RAS在疾病的发生中起着重要作用。目前七页\总数四十六页\编于九点RAS系统抑制

b受体阻滞剂 ↓肾素分泌ACEI ↓AII生成↑缓激肽ARB AT1受体阻断目前八页\总数四十六页\编于九点ACEI分类巯基类：以卡托普利为代表羧基类：以依那普利为代表磷酰基：以福森普利为代表目前九页\总数四十六页\编于九点抑制RAS药物肾脏保护

作用机制（一）降低系统血压促进肾脏排钠降低系统性高血压肾小管Na+、K+交换对利尿剂敏感性扩张周围血管抑制AII抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成肾脏血液灌流改善扩张出球小动脉降低肾小球内压减缓慢性病变肾小球内压、高灌注、高滤过目前十页\总数四十六页\编于九点肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降白蛋白排泄率下降抑制RAS药物的肾内效应入球小动脉阻力下降出球小动脉阻力上升肾小球毛细血管内压升高系统血压正常或升高慢性肾损害肾脏血液动力学改变RAS的分布与作用目前十一页\总数四十六页\编于九点抑制RAS药物肾脏保护

作用机制（二）减少蛋白尿控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力缓激肽作用？选择性地降低GBM对大分子物质的通透性减缓肾硬化、纤维化目前十二页\总数四十六页\编于九点肾小球毛细血管高压↑肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质肾疤痕化图.蛋白尿促进肾损害的机理抑制RAS药物肾脏保护

作用机制（二）目前十三页\总数四十六页\编于九点AngII对细胞肥大和增生的调节Ang-II细胞肥大细胞增生TGF1、P21、P27PDGF、bFGF、TGF、IGF-1RAS的非血流动力学作用目前十四页\总数四十六页\编于九点ECM成份mRNA胶原沉着金属蛋白酶胶原降解减少细胞外基质成份积聚金属蛋白酶抑制剂Ang-IITGF-β1mRNATGF-β1目前十五页\总数四十六页\编于九点抑制RAS对肾脏的保护作用（多中心临床试验）目前十六页\总数四十六页\编于九点大量蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病死亡微量白蛋白尿内皮功能障碍危险因素糖尿病高血压RENAALIDNTIRMA-2MARVALAIPRIREIN肾脏事件链上发生的并发症和死亡目前十七页\总数四十六页\编于九点ACEI应用现状大有推广仍未达到应该应用的范围合理使用尚不充分目前十八页\总数四十六页\编于九点妨碍ACEI合理应用的几个主要原因ACEI的非压力依赖性机制未被充分认识；肾脏病进展性质未完全被理解；ACEI使用后肾功能改变意义未充分认识，某些副作用被过分夸大；对ACEI在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情，缺乏后续大型临床验证来支持。目前十九页\总数四十六页\编于九点ACEI应用中常被问及的问题什么样肾功能可用肌酐高了是否还用，什么标准？高钾问题降压效果不够理想怎么办ACEI与ARB之间的关系ACEI与EPO关系其他目前二十页\总数四十六页\编于九点慢性肾衰病人应用抑制RAS药物后

的血肌酐升高ACEI或ARB延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态肾功能不全患者开始应用ACEI或ARB时血肌酐可以升高（＜基础值的30%）血肌酐升高在2周内开始，2-4周达到平衡，2个月内保持稳定。应用ACEI时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。血压达到目标值（130/85mmHg），血肌酐升高≤基础值的30%者效果最佳。应用ACEI后导致的GFR降低是可逆的，且与MAP降低不相关。目前二十一页\总数四十六页\编于九点ACEI导致GFR急剧下降的原因肾动脉狭窄血容量不足使用非甾体类消炎药严重肾功能减退目前二十二页\总数四十六页\编于九点应用抑制RAS药物时避免血肌酐

明显升高的方法避免同时服用大剂量利尿剂有严重呕吐、腹泻暂停服用ACEI肾动脉狭窄患者避免服用ACEI在ACEI治疗初期监测血肌酐目前二十三页\总数四十六页\编于九点长期应用ACEI过程中血肌酐水平升高如果长期使用ACE抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到>4-5mg/dL－继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）Dr.Prof.Mann目前二十四页\总数四十六页\编于九点ACEI与高钾血症平均升高0.4mmol/L血钾水平达6-8mmol/L以上罕见血钾水平>5mmol/L应避免使用慎用保钾利尿剂及含钾药物目前二十五页\总数四十六页\编于九点蛋白尿与RAS抑制剂的肾保护作用过去15年已证实ACEI和AT1RA有明显的降蛋白尿作用目前上市的所有ACEI和AT1RA均具有这一作用ACEI与AT1RA的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系RAS抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现目前二十六页\总数四十六页\编于九点降低RASI肾保护作用的因素原发病的类型*不同病人反应性有差异，某些病人尿蛋白↓可达50%目前二十七页\总数四十六页\编于九点降低RASI肾保护作用的因素高血压的控制程度降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整（MDRD）

尿蛋白＜1.0g/d，血压需降至＜130/80mmHg尿蛋白＞1.0g/d，血压需降至125/75mmHg如适当增加RASI未能使血压降至靶目标值，应合用其他降压药目前二十八页\总数四十六页\编于九点降低RASI肾保护作用的因素遗传背景RAS的遗因多态性可能影响RASI肾脏保护作用的疗效ACE基因型为II的糖尿病肾病使用ACEI后蛋白尿降低明显KidneyInt1998；53：1002ACE基因型为DD的非糖尿病肾病使用ACEI后肾保护作用明显KidneyInt2000；57：274需要对其他RAS基因进行更为深入的研究目前二十九页\总数四十六页\编于九点降低RASI肾保护作用的因素体重超重肥胖本身可引起FSGS，预后不佳，50%发展至ESRDNephrolDialTransplant2001；16：1790过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高KidneyInt2001；59：1498肥胖所致FSGS对ACEI降蛋白尿的作用反应欠佳，多数病人6~12月后反应丧失NephrolDialTransplant2001；16：1790对ACEI反应丧失与体重增加有关，降低体重能增进ACEI减少蛋白尿的作用Nephron1995；70：35目前三十页\总数四十六页\编于九点出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足，促使高血压、Ⅱ型糖尿病和肾衰发生。成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担，促使上述疾病发展加强妊娠期营养，避免成人期肥胖有助肾脏保护肥胖促使肾功能恶化的可能机制（暴露学说）目前三十一页\总数四十六页\编于九点钠摄入量影响ACEI降MAP和蛋白尿的作用左图：高盐或低盐饮食服用ACEI右图：低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物摄盐量对ACEI作用的影响目前三十二页\总数四十六页\编于九点饮食中蛋白摄入量对ACEI作用的影响低蛋白饮食是ACEI降蛋白尿作用的决定因素enalapril治疗病人

摄入蛋白（g/kg/d）0.31.0蛋白尿（g/d）1.73.0中等度蛋白尿病人

摄入蛋白量（g/kg/d）1.310.81加lisinopril蛋白尿（g/d）严重蛋白尿应用Lisinopril治疗病人

摄入蛋白量（g/kg/d）1.30.87蛋白尿（g/d）8.85.9目前三十三页\总数四十六页\编于九点增强RASI肾保护作用的因素早期治疗在出现明显肾功能减退前应用RASI可望获得更好的肾保护作用糖尿病患者在微白蛋白尿期用RASI治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险目前三十四页\总数四十六页\编于九点增强RASI肾保护作用的因素早期治疗IgA肾病（蛋白尿＞1.0g/d），随访5年，观察肾脏的存活率（以Scr↑未＞基础值50%为标准）目前三十五页\总数四十六页\编于九点所有伴有明显蛋白尿（＞0.5~1.0g/24hr）的慢性肾脏病患者，无论其血压增高与否，均应以ACEI或ARB治疗。最好在出现肾功能不全之前开始用药。目前三十六页\总数四十六页\编于九点增强RASI肾保护作用的因素增加剂量RASI减少蛋白尿的作用与剂量相关降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量RASI降压作用的剂量曲线比较平坦，在一定范围内增加剂量不致引起低血压目前三十七页\总数四十六页\编于九点抑制RAS药物剂量对其作用的影响氯沙坦与依钠普利对蛋白尿的效果目前三十八页\总数四十六页\编于九点增强RASI肾保护作用的因素ACEI和ARB联合用药从理论上讲，ACEI和ARB联用能增强疗效ARB能更完全地阻断AⅡACEI能增加缓激肽水平2000年和2001年ASN会议上，超过20篇研究证实ACEI和ARB联用的降蛋白尿作用强于单一用药目前三十九页\总数四十六页\编于九点ACEI与其他降压药的协同作用目前四十页\总数四十六页\编于九点发生率各国报告不一（欧洲3-6%、美国5-12%、韩国40%、中国20%左右）很多情况不一定就是ACEI引起，验证时需观察停药，再用药反应剂量依赖性不明确，各种ACEI咳嗽的发病率无明显区别机制可能与P物质、缓激肽、前列腺素积聚有关，也可能与ACE基因多肽性有关（服用ACEI咳嗽者II型和ID型频率增高）ARB咳嗽的发生率可能较ACEI为低ACEI与咳嗽目前四十一页\总数四十六页\编于九点用后一般Hct下降0.8-1.5%，超过该值大多有其他原因机制不清

●

周围血管扩张，组织氧供改善，减少EPO生成

●阻断了AⅡ促进内源性EPO生成的作用

●阻断血浆N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酸-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）的降解，后者阻止生血干细胞和前祖细胞的循环可以通过增加外源性EPO解决ACEI与EPO用量目前四十二页\总数四十六页\编于九点ACEI与重组Epo剂量对肾性贫血的影响目前四十三页\总数四十六页\编于九点血压未达标，Scr＜1.5mg/dL血压未达标，Scr＞1.5mg/dL加噻嗪类利尿剂加袢利尿剂血压仍未达到目标值加用长效钙离子拮抗剂（调整至中等剂量）血压仍未达到目标值基础脉率≥84次/分基础脉率≤84次/分加用β阻滞剂加用其它CCB亚组药物血压仍未达到目标值（130/80mmHg）可加用长效α阻滞剂ACEI或ARB2W2W肾脏疾病时降压治疗的方案目前四十四页\总数四十六页\编于九点应用ACEI或ARB1～2W后测Sc