《胸部肿瘤内科》

病例分析PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013患者A女性75岁右肺下叶阴影，双肺转移，纵隔淋巴结转移脑转移中分化腺癌IV期T4N2M12013-6确诊，EGFR检测野生型基础疾病-高血压，冠心病，ECOG2级一线治疗选择？ALK-LegendinNSCLC

胸部肿瘤内科小讲课

王书航

问题及主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法及阳性判断？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013ALK-克唑替尼大事记Partialresponses:ALK+NSCLC,IMTNPM-ALKfusiondiscoveredinALCLPROFILE1001:

FirstinPatientCrizotinibidentified20062005200919942007EML4-ALKfusiondiscoveredinNSCLC201020112008CrizotinibgrantedpriorityreviewbytheUSFDA(May2011)CrizotinibapprovedbytheUSFDA(August2011)CrizotinibProvedbytheChinaSFDA(Feb2013)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法及阳性判断？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达特征:位于染色体

2p23上1620氨基酸迁移在SDS的220Kda位置Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-1559ALK

最早是在间变性大细胞淋巴瘤（

ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。ALK基因考点PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法及阳性判断？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013ALK:AnaplasticLymphomaKinase（间变性淋巴瘤激酶）EML4：EchinodermMicrotubleassociatedProteinLike-4（棘皮动物微管相关蛋白样4）Nature.2007Aug2;448(7153):561-6.Epub2007Jul11.6.7%（5/75）首次报道ALK-发现PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013EML4-ALK融合基因Sodaetal.,Nature2007;448:561-567EML4EML4–ALKvariant1HELP1496981WDBasic14961059110581620TMKinaseALK基因融合：至来源于两个不同基因的DNA片段物理上的融合链接形成功能活化基因，又称基因重排。PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外激活下游通路，导致细胞增殖分化存活抑制凋亡细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体（多效生长因子，中期因子）与ALK结合由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin

Midkine克唑替尼的作用机制PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013EML4-ALK阳性NSCLC-靶向人群ZHANGXuchao2012AACRChinaTherAdvMedOncol.2011;3(6):279-291.2012AACR9.2%294目前估计，NSCLC中EML4-ALK

融合率约3-5%，具体因研究的人群和使用的ALK

检测方法不同而有所差别如果研究选择的是腺癌或从未吸烟/少量吸烟患者，可能会高估阳性率；若采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化，则可能低估阳性率PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

No.ofpatients(%)

PvalueCharacteristicTotal(n=113)EML4-ALKtranslocationPositive(n=11)Negative(n=102)Age,yearMedianRange

6022-85

6245-72

6022-85

GenderMaleFemale

58(51.3)55(48.7)

47

54480.300SmokingNever/lightaFormer/current

66(58.4)47(41.6)

83

58440.315HistologyAdenocarcinomaSquamous

95(84.1)18(15.9)

101

85170.518EGFRmutationMutanttypebWildtype

55(48.7)58(51.3)

29

53490.033EML4-ALK：Patients’characteristicsbasedongenotypeTheincidenceofEML4-ALKwas9.7%(11/113)EML4-ALKandEGFRmutations(exon19deletionorexon21L858R)waslargelymutuallyexclusive(n=113,p=0.033)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？荧光原位杂交(FISH)免疫组织化学法(IHC)逆转录--聚合酶链反应(RT-PCR)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

荧光原位杂交(FISH)多种ALK融合基因变异体EurJCancer.2010Jul;46(10):1773-80.Epub2010Apr24.33%29%9%3%2%2%2%1%（81%）（19%）PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013荧光原位杂交5′ALKEML43′阳性（分离

–倒位）2p23-215′ALKEML43′倒位（70％）基因融合阴性两个信号之间的距离小于2个信号直径~12Mb本图由LukasBubendorf提供PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013荧光原位杂交Z09.211095′ALKEML4~12Mb3′ALKEML43′缺失（30％）基因融合本图由LukasBubendor提供PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013荧光原位杂交(FISH)是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK

融合的现行标准采用“分离”分析，基因倒位和ALK重排后，橘红色和绿色探针分开野生型ALK重排VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.1美国FDA已批准的FISH分离探针试剂盒（VysisALKBreakApartFISHProbeKit；AbbottMolecular，Inc.）阳性判断标准：至少观察50个细胞，如果>50%存在分离信号，可直接判断为阳性。如果在10-50%之间，则需要重复计数50个肿瘤细胞，累计100个肿瘤细胞超过15个存在分离信号（≥15%）则为ALKFISH阳性标本。阴性信号：邻近或融合的橙色和绿色阳性信号：分开或绿色丢失PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013FISH检测样本的制备及染色DAPI复染准备好玻片自以下步骤开始*FISH法中应使用来自H&E染色的连续10片内的切片VysisALKBreakApartFISHProbeKitPackageInsert肿瘤区域的确定对一玻片进行H&E染色标出肿瘤区域（不包括坏死区域、原位癌和小细胞癌）用标记好的H&E染色玻片作为模板，在未染色玻片上标注肿瘤区域*(后续步骤参见未染色玻片)FFPE样本的制备从组织块上切下≥2段，厚度5±1μm置于表面带正电荷的载玻片上去石蜡预处理蛋白酶处理与探针杂交清洗

(杂交当日)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013EML4-ALK的FISH检测中需注意的问题至少计数50个肿瘤细胞以确保结果的精确性

1如果红色和绿色探针分离>2个信号直径

，则认为FISH信号为阳性1ALK

重排并非局灶性而倾向于遍布整个肿瘤2ALK重排细胞比例的增加与克唑替尼治疗的肿瘤缓解程度并无关联3VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#MTE36.12.Camidgeetal.,ClinCancerRes2010;16:5581-55903.Camidge,IASLC2011;Abs#MO04.04PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

方法评价优势

分离信号直观可信

敏感性高劣势

操作繁琐

价格昂贵

操作技术及判读能力要求高

组织标本难求（50个肿瘤细胞）

FISH≥15%存在待商榷之处，因有研究报道IHC蛋白表达阳性FISH阴性的亦可能获益

需要特殊的技术资源

保存年久病例易出现假阴性

PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

免疫组织化学法(IHC)免疫组织化学法

(IHC)01+2+>5%细胞中度着色3+>5%细胞强着色IHC评分IHC和FISH结果相关的最新数据汇总IHCFISH0阴性1+不明确–需要FISH验证2+不明确–需要FISH验证3+阳性Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.07PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013从临床试验过渡到大规模使用IHC前，还需要对以下方面进行规范：最好的抗体和检测系统是什么应采用哪种评分系统有哪些生物学相关的截止点采用适当的质量控制抗体研究数量供货商敏感度范围特异度范围ALK18Dako9%-100%97%-100%5A46Abcam,Novocastra18%-100%96%-100%D5F31CellSignaling100%99%AdaptedfromYietal.,JThoracOncol2011;6:459-465andMitsudomietal.,ASCO2011,Abs#7534IHC需要标准化

IHC筛选阳性的结果需要FISH验证PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013VentanaIHC试剂盒罗氏公司开发基于非内源性半抗原、信号扩增多聚体的辣根过氧化物酶系统的染色信号放大技术结果判读时采用二分类系统，即仅为阳性和阴性两种，阳性结果即可诊断为ALK阳性NSCLC提高IHC检测敏感性，与FISH吻合率达98.8%，结果判断的可重复性大99.7%技术需求3-5um石蜡切片3张PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013罗氏诊断提供的全自动检测平台，可同时检测不同的基因突变类型，如ALK,HER2等全自动VentanaIHC试剂设计NSCLC中ALK的生物学特性:没有基因重排不表达ALK蛋白癌基因重排导致ALK低水平表达（相比在ALCL中的表达）Ventanaassay的特点:使用一个灵敏度和特性性很高的兔单克隆抗体

–D5F3全自动仪器操作提高了特异性运用很强的信号扩增提高灵敏度结果：阴性和阳性D5F3rabbittmonoclonalantibodyOptiviewDABIHCDetectionOptiviewAmplificationKit

逆转录--聚合酶链反应

(qRT-PCR)逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)-优点简单异性，快速，同时可以明确融合变异体类型；多重

RT-PCR可检测所有已知EML4-ALK变异体1研发RT-PCR的技术，甚至利用FFPE（甲醛固定后石蜡包埋）

样本

2RT-PCR也可以用于同时筛查其他生物标记物31.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)-限制性只可检测已知变异任何基于PCR的检测策略必须配对所有已知ALK融合基因的明确引物，否则对于潜在的非EML4基因的配对者与ALK基因融合就无法检测出来（如EMIA—ALK融合基因至少存在I1种变体而且对于潜在的EML4基因第21号外显子与ALK基因融合的转录变体长度达1284bp）难度肺癌患者甲醛固定石蜡包埋组织提取的RNA很容易降解，与新鲜冷冻组织相比，采用RT—PCR操作石蜡包埋标本RNA的难度较大。假阳性率高存在出现非特异性扩增的风险1.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013ALK检测方法总结灵敏度FISHIHCqRT-PCR

灵敏度(ALK基因变异的肿瘤细胞的比例)10-15%5-10%1-5%检测费用高低-（Ventana筛选）高可检测的融合型所有融合型、但不可区分所有融合型，但不能区分已知融合型可区分操作要求高，技术及判断要求高简便简便，但需特定试剂盒及仪器所需组织量厚度3-5um石蜡切片（1-2张）厚度3-4um石蜡切片（3张）100-500ngRNA优点特异性高操作简便，价格便宜操作简便、敏感性高不足操作要求高，价格昂贵，尚不适于筛查判定标准主观、无法直接检测融合基因无法检测未知融合型，且RNA质量要求高中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌

诊断专家共识(2013版)ALK阳性NSCLC的定义ALK阳性NSCLC是指包括针对ALK融合基因的FISH技术和基于PCR扩增技术、或针对ALK融合蛋白的IHC特定方法检测阳性的肺癌，是NSCLC的一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。ALK检测流程图建议优先在以下临床病理特征集中的患者标本中进行筛选：包括黏液型腺癌、含印戒细胞成分、不吸烟、年龄<60岁，但这些特征并非排他性的．对于部分无条件行Ventana免疫组织化学(IHC)检测的医疗机构或中心，常规ALKIHC可作为替代的筛选方法，但阳性标本需以荧光原位杂交(FISH)、VentanaIHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊；序列特异性的PCR技术包括基于荧光探针的即时荧光定量逆转录聚合酶链反应(qRT—PCR)、cDNA末端快速扩增PCR(RACE—PCR)或逆转录(RT)．PCR联合测序技术；ALK抗体使用推荐：常规IHC建议使用CellSignaling公司的D5F3克隆号抗体或Abcam或Novocastra公司的5A4克隆号抗体；VentanaIHC使用专用抗体试剂盒(D5F3)；程图中FISH、RT—PCR、VentanaIHC技术之间的虚线表示：单一技术检测结果判断不确定(equivocal)时3种方法之间可相互验证结果；序列特异性的PCR技术诊断ALK融合基因条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的即时定量PCR检测融合变异，单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐作为ALK融合基因诊断依据主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013主要临床数据克唑替尼I/II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读ALK阳性患者的优势人群其他靶点（ROS1&c-MET）一线or二线PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013目录克唑替尼I/II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1&c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线or二线PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013PROFILE10011

N=149*PROFILE10052

N=261**最佳总体缓解

(n)

完全缓解

34

部分缓解84151

病情稳定4369

疾病进展

619

其他†716客观缓解率

(CR+PR)61%(95%CI:52%,69%)60%(95%CI:54%,66%)缓解持续时间,中位数49.1周45.6周治疗持续时间,中位数43.1周48.0周中位无进展生存期

9.7个月

(95%CI:7.7,12.8)8.1个月

(95%CI:6.8,9.7)第12个月的总生存期概率75%

(95%CI:66,82)67%

(95%CI:60,72)*143例患者的缓解可评估；6例患者由于基线评估不充分不可评估。**259例患者的缓解可评估；2例患者由于基线评估不充分不可评估。按照RECIST版本1.0评估PROFILE1001。按照RECIST版本1.1评估PROFILE1005。†包括“不能确定”和“早期死亡”。二线及以上治疗疾病控制率88%PROFILE1001&1005：疗效一致CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013 PD SD PR CR10080–100–80–60–40–200604020相对于基线增加或下降(%)PROFILE10011–100PROFILE10052 PD SD PR CR10080604020

–80–60–40–200相对于基线增加或下降(%)++N=成熟人群中240例患者，不包括早期死亡、缓解情况不能确定和非可测量疾病的患者。+,根据RECIST版本1.1，包括淋巴结作为靶病灶时，完全缓解可包括相对于基线＜100%的最佳变化N=133,不包括早期死亡、缓解不能确定和非可测量疾病的患者。按患者分类的克唑替尼治疗的肿瘤缓解情况CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013不良事件所有等级¾级眼病视力障碍2225(58%)1(<1%)胃肠道疾病呕吐恶心腹泻便秘食管疾病2消化不良157(41%)208(54%)160(42%)111(29%)24(6%)19(5%)3(<1%)2(<1%)2(<1%)000一般疾病水肿2乏力2104(27%)86(22%)06(2%)血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少白细胞减少淋巴细胞减少贫血39(10%)17(4%)9(2%)6(2%)26(7%)2(<1%)8(2%)1(<1%)研究1001使用CTCAE版本3.0并且研究1005使用CTCAE版本4.0.包括术语簇内报告的病例：水肿（水肿，周围水肿）、食管疾病（胃食管反流疾病、吞咽痛、食管痛、食管溃疡、食管炎、反流性食管炎、吞咽困难、上腹部不适）、神经病（神经痛、周围神经病、感觉异常、周围运动神经病、周围感觉运动神经病、感觉混乱）、视觉障碍（复视、闪光感、视力模糊、视觉障碍、玻璃体漂浮物）、心动过缓（心动过缓、窦性心动过缓）和疲劳（无力、疲劳）。总体不良事件:PROFILE1001/1005

(N=386)汇总数据PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013I/II期临床研究总结安全性好靶点明确有效率高Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRPekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013目录克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1&c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线or二线PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013研究设计Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR主要入选标准ALK+

根据中心FISH检测aIIIB/IV期非小细胞肺癌1种既往化疗

(以铂为基础)ECOGPS0−2可测量的疾病允许治疗过的脑转移患者参加N=318克唑替尼

250mgBIDPO,21天的疗程(n=159)培美曲塞

500mg/m2

或多西他赛

75mg/m2

IV,第1天,21天疗程(n=159)PROFILE1007:NCT00932893终点主要终点PFS(RECIST1.1,独立放射学评审)次要终点ORR,DCR,DROS安全性患者报告的结局

(EORTCQLQ-C30,LC13)随机化转换到PROFILE1005的克唑替尼治疗a利用标准ALK

断裂分离FISH检测测定ALK状态b分层因素:ECOGPS(0/1vs2),脑转移(有/无),以及既往EGFRTKI(是/否)bPekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013基线特征Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR克唑替尼(n=173)化疗

(n=174)年龄，岁中位数(范围e)51(22−81)49(24−85)性别,n(%)男女75(43)98(57)78(45)96(55)种族,n(%)高加索人亚洲人其他90(52)79(46)4(2)91(52)78(45)5(3)吸烟状态,an(%)从不吸烟者曾经吸烟者目前吸烟者108(62)59(34)5(3)111(64)54(31)9(5)组织学,bn(%)腺癌非腺癌164(95)5(3)164(94)7(4)ECOGPS,an(%)01272(42)84(49)16(9)65(37)95(55)14(8)脑转移,n(%)有无60(35)113(65)60(35)114(66)A克唑替尼的数据缺失(n=1);7例患者数据缺失(克唑替尼,n=4;化疗,n=3)

克唑替尼(n=173)化疗(n=174)事件,n(%)100(58)127(73)中位数,个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P<0.0001主要终点:独立放射学评审的

无进展生存期(ITT人群)Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR无进展生存期的概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25时间(月) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0有风险的患者人数克唑替尼化疗PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013aRECISTv1.1;bITT人群;c经治疗人群依据独立放射学评审的客观缓解率aShawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR65.319.5ORR(%)客观缓解率:3.4(95%CI:2.5-4.7);P<0.0001克唑替尼(n=173b)化疗(n=174b)806040200治疗65.729.36.9克唑替尼(n=172c)培美曲塞(n=99c)多西他赛(n=72c)治疗806040200PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

克唑替尼(n=173)化疗a(n=174)事件,n(%)49(28)47(27)中位数,月20.322.8HR(95%CI)1.02(0.68-1.54)bP0.5394总生存期的中期分析Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRa111例患者转换到PROFILE1007外的克唑替尼治疗

b利用等级保存结构失败时间法进行治疗转换调整后的危害比

:0.83(0.36-1.35) 173 129 83 37 11 1 0 174 129 84 34 10 0有风险的患者人数克唑替尼化疗存活概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30时间(月)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013克唑替尼治疗的特有视觉异常在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾”

(例如：黎明或黄昏)1重影或后像21.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs25012.Solomonetal.,ECCO-ESMO2011;Abs3030在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留

与客观存在光源无关的闪光强对比图像

翻动对准（例如：条纹）PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013症状改善维持时间Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR

克唑替尼(n=162)化疗(n=151)事件,n(%)91(56)111(74)中位数,月5.6

1.4HR(95%CI)0.54(0.40to0.71)P<0.0001概率(%)100806040200 0 4 8 12 16 20 24时间(月) 162 71 40 17 9 2 0 151 30 13 3 1 1 0有风险的患者人数克唑替尼化疗a胸痛、咳嗽和呼吸困难的复合终点PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013PROFILE1007总结PROFILE1007是第一项在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中比较二线克唑替尼和标准化疗的随机III期试验既往治疗过的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，与单一药物化疗相比，克唑替尼治疗客观缓解率显著提高，无进展生存期显著延长与单一药物化疗相比，克唑替尼具有不同的副作用，并且一般可耐受和可管理与化疗相比，克唑替尼与肺癌症状和生活质量相对基线的改善显著Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRPekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013目录克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1&c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线or二线

其他靶点（ROS1&c-MET）克唑替尼:c-MET,ALK和ROS1的

小分子酪氨酸激酶抑制剂Cuietal.JMedChem2011;54:6342-6363andPfizerdataonfile激酶IC50(nM)平均值*选择系数c-MET8–ALK40-605-8XROS1607XRON8010XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFR>10,000>1,000X克唑替尼(PF-02341066)与c-MET结合的共晶机构PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013第-7天第25天CTPET*后继研究中定义MET扩增的临界值降低到CEP≥2.2。

MET-扩增的非小细胞肺癌中

克唑替尼活性的初步证据IV期NSCLC,一线方案后的进展ALK

阴性,MET

扩增(CEP≥5.0*)开始克唑替尼250mgb.i.d.治疗Ouetal.,JThoracOncol2011;6:942-946PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

非小细胞肺癌中ROS1重排~1%非小细胞肺癌病例中出现(还在一些GBM和胆管癌中发现)腺癌组织学显示年轻从不吸烟者和轻度吸烟者中存在大量ROS1重排与其他致癌驱动因子不重叠Bergethonetal.,JClinOncol2012;30:863-70Takeuchietal.,NatMed2012;18:378-81TPM3-ROS1SDC4-ROS1CD74-ROS1EZR-ROS1LRIG3-ROS1ROS1SLC34A2-ROS1PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013晚期ROS1+非小细胞肺癌可评估患者中

的肿瘤缓解总结*Ouetal.,ESMO2012.Abstract1191PD*缓解可评估人群不包括早期死亡/缓解不能确定的患者（n=19）。†肿瘤ROS1FISH阳性，但是ROS1融合基因表达阴性。‡表明疾病进展的第一次扫描前，克唑替尼停药＞6周。+,继续治疗。对于继续治疗的患者，缓解/病情稳定的持续时间是指第一次记录到肿瘤缓解/第一次用药到最后一次可用的治疗期间的扫描之间的时间。对于停止用药的患者，持续时间是指到疾病进展或死亡的时间。持续时间以周为单位表示。截止2012年8月20日，数据库中的数据。相对于基线的最佳变化(%)PD最佳总体缓解SDPRCR80+54+44+16+44+1845+36+10+28+†‡7+1215+8+25+43+2479总体缓解率=50%

n=20可评估缓解;1例完全缓解和9例部分缓解疾病控制率=第8周70%100806040200–20–40–60–80–100PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013

优势人群大部分ALK阳性NSCLC患者

均为轻微/从未吸烟EML4-ALKMGHdataonfile~90%~10%PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013与EGFR突变人群相比

ALK融合人群年龄更轻PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013优势人群轻微/从未吸烟患者腺癌EGFR/KRAS野生型年轻患者（<60岁）无性别差异病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(46．2％VS.8.0％）PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013东亚裔、腺癌、不吸烟NSCLC

驱动基因图谱克唑替尼优势人群=ALK或ROS1EGFR野生型患者中，克唑替尼优势人群约为24%腺癌/不吸烟/EGFR野生型患者

ALK阳性发生率31.25%我国EGFR、KRAS均为野生型的腺癌中ALK融合基因阳性比例高达30％～42％含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(46.2％VS.8.0％)PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013DWWong,etal.Cancer2008

一线or二线研究1001中一线克唑替尼治疗

的无进展生存期

(n=24)CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019.–supplementarymaterial中位PFS=18.3个月

(95%CI:8.3–未达到)风险人数 24 15 11 6 3 1 0PFS(%)100800604020无进展生存时间(月) 0 5 10 15 20 25 30截尾患者95%Hall-Wellner置信带PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment20132013NCCNV2:ALK阳性NSCLC

一线推荐克唑替尼PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment20132012ESMO指南First-linetreatment:PatientswithNSCLCharboringanALKrearrangementshouldbeconsideredforcrizotinib,adualALKandMETTKI,duringthecourseoftheirdisease比较Crizotinib与培美曲赛/顺铂或培美曲赛/卡铂携带ALK基因位点易位或倒位的既往未经治疗的非鳞状细胞癌东亚患者有效性和安全性的随机开放III期临床研究入组标准：年龄≥18岁，ECOG0-2，签署知情同意书细胞学组织学确认局部晚期不适合局部治疗的复发以及转移性非鳞状细胞肺癌ALK分离FISH检测法显示ALK基因易位或倒位阳性之前未对局部晚期或转移性疾病进行过系统性治疗存在脑转移的患者仅当接受了治疗并且神经学症状稳定至少2周大手术>4周，既往放疗或小手术>完成2周，姑息放疗完成>48小时有可测量标准病灶有充分的器官功能排除标准正在接受其他临床研究治疗既往接受过ALK为靶点的治疗既往脑膜炎或软脑膜疾病脊髓压迫严重基础疾病，充血性心力衰竭存在NCI-CATAE≥2级心脏毒性，≥3级外周神经疾病大面积肺间质纤维化既往接受过crizotinib治疗妊娠哺乳期妇女合并使用已知CYP3A强抑制剂或强诱导剂的药物多原发肿瘤，HIV感染本研究开始前4周内参与过其他抗肿瘤研究胸部肿瘤内一科2013年9月PROFILE1014.小结ALK阳性非小细胞肺癌是NSCLC最新的分子亚型克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著优于化疗，客观缓解率65.3%vs19.5%，疾病进展风险下降51%NCCN与ESMO推荐ALK阳性NSCLC的一线治疗首选克唑替尼PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013问题及主要内容If：有否其他低毒高效靶向药物What:靶点？Who:适合人群？How:检测方法及阳性判断？Why:临床数据支持？End:耐药及对策？耐药机制ALK激酶区突变（多种不同的氨基酸位点突变，包括L1196M，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins，L1152R和C1156Y）ALK融合基因拷贝数增加其它信号通路的转换（信号旁路的激活）肿瘤的异质性PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013[TITLE]PresentedByChristineMarieLovly,MD,PhDat2013ASCOAnnualMeeting[TITLE]PresentedByChristineMarieLovly,MD,PhDat2013ASCOAnnualMeeting克服耐药策略第二代ALK抑制剂（如CH5424802）不仅对于存在EML4-ALK融合基因的肿瘤细胞具有活性，而且对已鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。

合理的联合治疗或化疗-针对存在其他信号旁路激活导致的耐药：ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂不同耐药模式的治疗策略。如局限进展可给与局部治疗如放疗手术或射频消融等；缓慢进展可继续克唑替尼，密切随访；若广泛进展则换药；同时再次活检明确此时的基因变异谱可提供药物选择的依据。PekingCancerHospitalThoraciconcologydepartment2013[TITLE]PresentedByChristineMarieLovly,MD,PhDat2013ASCOAnnualMeeting[TITLE]PresentedByChristineMarieLovly,MD,PhDat2013ASCOAnnualMeetingErlotinib150mgQD

on