灭菌和无菌制剂的制备

河北化工医药职业技术学院项目三

灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备子项目1注射剂基础知识子项目2制药用水子项目3最终灭菌小容量注射剂的制备子项目4最终灭菌大容量注射剂（输液剂）的制备子项目5注射用无菌粉末子项目6滴眼剂灭菌和无菌制剂的制备子项目1注射剂基础知识灭菌和无菌制剂的制备一、概述注射剂系指药物制成的供注人体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。1、分类（1）溶液型注射剂（2）乳剂型注射剂（3）混悬型注射剂（4）注射用无菌粉末灭菌和无菌制剂的制备溶液型注射剂灭菌和无菌制剂的制备乳剂型注射剂灭菌和无菌制剂的制备注射用无菌粉末灭菌和无菌制剂的制备2．给药途径（1）皮内注射（ID）（2）皮下注射（SC）（3）肌内注射（IM）（4）静脉注射（IV）（5）脊椎腔注射（6）其他：包括动脉注射、心内注射、关节内注射等灭菌和无菌制剂的制备3．注射剂的特点（1）药效迅速、作用可靠（2）可用于不宜口服给药的患者（3）可用于不宜口服的药物（4）发挥局部定位作用（5）注射给药不方便且注射时疼痛（6）制造过程复杂，生产费用较大，价格较高灭菌和无菌制剂的制备4．注射剂的质量要求（1）无菌（2）无热原（3）澄明度（4）安全性（5）渗透压（6）pH（7）稳定性（8）降压物质灭菌和无菌制剂的制备二、热原能引起恒温动物体温异常升高的一类致热性物质称为热原（pyrogen）热原=内毒素=脂多糖热原反应：注入人体的注射剂含有热原量达1ug/kg就可引起不良反应，一般在1小时后发生，表现为发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等。灭菌和无菌制剂的制备1．热原的性质（1）耐热性（2）过滤性（3）水溶性（4）不挥发性（5）其他灭菌和无菌制剂的制备2．热原的主要污染途径（1）从溶剂中带入（2）从原料中带入（3）从容器、用具、管道和设备等带入（4）操作过程中污染（5）从输液器具带入灭菌和无菌制剂的制备3．热原的去除方法去除器具中热原（1）高温法（2）酸碱法去除药液中热原（3）吸附法（4）离子交换法（5）凝胶过滤法（6）超滤等灭菌和无菌制剂的制备4、检查方法1.家兔检查法灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。2.鲎试剂法比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏灭菌和无菌制剂的制备问题：注射剂的质量要求有哪些？注射剂的给药途径有哪些？什么是热原？热原的性质有哪些？去除热原的方法有哪些？灭菌和无菌制剂的制备下列过程分别适合哪些方法去除热原？配料罐安瓿注射剂车间内料液输送管路供制备制剂用的药物原料灭菌和无菌制剂的制备三、注射剂的溶剂与附加剂（一）注射用溶剂灭菌和无菌制剂的制备1．注射用水注射用水是纯化水经蒸馏所制得的水在注射剂生产中用于注射剂的配液及直接接触药品的设备、容器具的最后清洗注射用水的质量必须符合《中国药典》的规定原水纯化水注射用水灭菌注射用水灭菌和无菌制剂的制备2．注射用油什么时候会用到注射用油？常用的注射用油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。根据药物的性质，如某些不溶于水而溶于油的药物或需要在人体内延长药效时，可选择注射用油作溶剂灭菌和无菌制剂的制备碘值、皂化值、酸值是评价注射用油质量的重要指标《中国药典》规定注射用油的质量要求为碘值为126~140；皂化值为188~195；酸值不得大于0.1。碘值表示油脂中不饱和键的多少皂化值表示游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量酸值代表油脂酸败的程度灭菌和无菌制剂的制备3．其他注射用溶剂注射用溶剂除注射用水和注射用油外，常因药物特性需要而选用其他溶剂或采用复合溶剂，以增加药物溶解度、防止水解及增加稳定性。（1）乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混溶，可供静脉或肌内注射，如氢化可的松注射液。但乙醇浓度较高时可能会有溶血作用或疼痛感。（2）甘油

本品与水或醇可任意混合对许多药物具有较大溶解度，常与注射用水、乙醇、丙二醇等组成复合溶剂使用，常用浓度1%~50%（3）丙二醇（4）聚乙二醇（PEG）（5）二甲基乙酰胺（DMA）灭菌和无菌制剂的制备（二）注射剂主要附加剂为了提高注射剂的安全性、有效性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其他物质，这些物质统称为附加剂。所用的浓度必须对机体无毒性，与主药无配伍禁忌，且不影响主药的疗效与含量测定灭菌和无菌制剂的制备1．渗透压调节剂为什么要调节注射液的渗透压？何为等渗溶液？常用的渗透压调节剂？灭菌和无菌制剂的制备如何计算渗透压调节剂的用量？

1．冰点降低数据法W—配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；a—药物溶液的冰点下降度数；b—用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数灭菌和无菌制剂的制备名

称1%水溶液(㎏/L)冰点降低值/℃1g药物氯化钠等渗当量(E)硼酸0.280.47盐酸乙基吗啡0.190.15硫酸阿托品0.080.1盐酸可卡因0.090.14氯霉素0.06

依地酸钙钠0.120.21盐酸麻黄碱0.160.28无水葡萄糖0.100.18葡萄糖(含H2O)0.0910.16氢溴酸后马托品0.0970.17盐酸吗啡0.0860.15碳酸氢钠0.3810.65氯化钠0.58

青霉素G钾

0.16硝酸毛果芸香碱0.1330.22吐温800.010.02盐酸普鲁卡因0.120.18灭菌和无菌制剂的制备【课堂讨论】配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。灭菌和无菌制剂的制备2．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示灭菌和无菌制剂的制备【课堂讨论】

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?解：2.利用氯化钠等渗当量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g灭菌和无菌制剂的制备（3）等张调节红细胞膜=理想的半透膜？盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇等药物等渗溶液注入体内，还会发生溶血现象。等张溶液：与红细胞张力相等的溶液等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗在新产品的试制中，即使所配制的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张溶液。灭菌和无菌制剂的制备2．pH值调节剂人体血液pH值为7.4左右肌内和皮下注射液以及小剂量的静脉注射液，要求其pH值在4~9之间；大剂量的静脉注射液液原则上要求尽可能接近正常血液的pH值椎管注射液的pH值应接近7.4灭菌和无菌制剂的制备3．抑菌剂凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制各的注射液，以及多剂量装的注射液，应加入适宜的抑菌剂。加入量应能抑制注射液内微生物的生长并对人体无毒、无害。供静脉注射或椎管注射的注射剂，均不得添加抑菌剂。灭菌和无菌制剂的制备表3-2注射剂中常用抑菌剂抑菌剂名称使用浓度%应用范围苯酚0.5~1.0适用于偏酸性药业，在碱性药液中或与甘油、油类、醇类共存时，抑菌效能降低甲酚0.25~0.3适用于偏酸性药液，常用于生物制品三氯叔丁醇0.25~0.5适用于偏酸性药液，在高温及碱性溶液中易分解，有局部止痛作用苯甲醇1~2适用于偏碱性药液，并有局部止痛作用尼泊金酯类0.1左右使用范围较广，水溶液呈中性，pH3~6时较稳定，pH值8以上时易水解，不易与荧光素钠、聚山梨酯80配伍。常以两种酯类混合使用灭菌和无菌制剂的制备4．防止主药氧化的附加剂（1）抗氧剂抗氧剂名称应用范围焦亚硫酸钠水溶液呈酸性，适用于偏酸性药液；热压灭菌后，pH值常下降亚硫酸氢钠水溶液呈弱酸性，适用于偏酸性药液亚硫酸钠水溶液呈碱性，适用于偏碱性药液硫代硫酸钠水溶液呈中性或微碱性，适用于偏碱性药液。酸、CO2、氧或加热均易分解硫脲水溶液呈中性，适用于肾上腺素、维生素C等药物注射剂维生素C水溶液呈酸性，适用于pH值于4.5~7的药液焦性没食子酸主要用于油溶性药物的注射剂灭菌和无菌制剂的制备（2）金属螯合剂金属螯合剂可与由原辅料、溶剂和容器带入注射液中的微量金属离子形成稳定的螯合物，可消除金属离子对药物的氧化催化作用。常用的金属螯合剂有依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐或酒石酸盐。一般应与抗氧剂合用。灭菌和无菌制剂的制备（3）惰性气体注射剂在配液和灌封时通入惰性气体以去除注射用水中溶解的氧和容器空间的氧，可防止药物的氧化常用的惰性气体有N2和CO2一般是先在注射用水中通人惰性气体使其饱和，配液时再通入药液中，并在惰性气体的气流下灌封，驱除安瓿中的空气。灭菌和无菌制剂的制备5．增溶剂与助溶剂（1）增溶剂吐温类：小剂量注射剂和中药注射剂卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油：静脉注射剂（2）助溶剂助溶剂可与溶解度小的药物形成可溶性复合物安钠咖是苯甲酸钠与咖啡因的复合物，水中溶解度为1:3，而咖啡因水中的溶解度为1:46利尿素是水杨酸钠与可可豆碱的复合物，水中溶解度为1:1，而可可豆碱水中溶解度为1:2000灭菌和无菌制剂的制备6．其他添加剂（1）局部止痛剂：缓解皮下和肌内注射引起的疼痛苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因等（2）助悬剂与乳化剂助悬剂：如羟丙甲基纤维素（HPMC），用量为0.1%~1%乳化剂：如卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆188等（3）延效剂：使注射剂中的药物缓慢释放和吸收，而延长其作用。如PVP等。灭菌和无菌制剂的制备四、灭菌方法与无菌技术灭菌和无菌制剂的制备无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。药物制剂中的无菌制剂包括：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等灭菌和无菌制剂的制备基本概念灭菌（sterilization）：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。灭菌法（thetechniqueofsterilization）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。灭菌和无菌制剂的制备无菌操作法（aseptictechnique）：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。灭菌和无菌制剂的制备（一）物理灭菌法采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法干热灭菌湿热灭菌过滤灭菌法射线灭菌灭菌和无菌制剂的制备1．干热灭菌法（1）火焰灭菌法：该法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）不适合药品的灭菌。（2）干热空气灭菌法：该法适用于玻璃和金属制品适用于油脂类和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。灭菌和无菌制剂的制备2．湿热灭菌法（1）热压灭菌法用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min灭菌和无菌制剂的制备（2）流通蒸气灭菌法常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽胞，是非可靠的灭菌法灭菌和无菌制剂的制备（3）煮沸灭菌法时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。灭菌和无菌制剂的制备（4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。灭菌和无菌制剂的制备3．过滤灭菌法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器灭菌和无菌制剂的制备4．射线灭菌法（1）辐射灭菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线，适合于热敏物料。（2）微波灭菌法：适合于热敏物料。（3）紫外线灭菌法：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌灭菌和无菌制剂的制备（二）化学灭菌法1．气体灭菌法：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒2．药液灭菌法适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒灭菌和无菌制剂的制备（三）无菌操作法无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法（1）甲醛溶液加热熏蒸法（2）紫外线灭菌（3）液体灭菌：0.2%苯扎溴铵或75%乙醇等灭菌和无菌制剂的制备2．无菌操作无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所无菌操作所用的一切物品、器具及环境，均需按前述灭菌法灭菌灭菌和无菌制剂的制备（四）灭菌参数（1）D值

在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10％）所需的灭菌时间。D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位（如lg100降低至lg10）所需的时间含嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖水溶液，121℃蒸气灭菌的D值为2.4min，105℃的D值为87.8mi灭菌和无菌制剂的制备（2）Z值

降低一个lgD值所需升高的温度即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。灭菌和无菌制剂的制备（3）F值

干热灭菌在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间灭菌和无菌制剂的制备（4）F0值

热压灭菌在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）F0值是将不同灭菌温度计算到相当于121℃热压灭菌时的灭菌效力，故F0值称为标准灭菌时间。生物F0值可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间灭菌和无菌制剂的制备子项目2制药用水灭菌和无菌制剂的制备水质类别用途饮用水①制备纯化水的水源②口服制剂瓶子粗洗③设备、容器的粗洗④中药材的清洗，口服、外用普通制剂所用药材的浸润和提取纯化水①制备注射用水（纯蒸汽）的水源②非灭菌制剂直接接触药品的设备、器具和包装材料的精洗用水③注射剂、无菌药品瓶子的初洗④配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水⑤口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂⑥中药注射剂、滴眼剂所用饮片的提取溶剂注射用水①无菌产品直接接触药品的包装材料的精洗用水②配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂③无菌原料药精制④无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水灭菌注射用水注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂灭菌和无菌制剂的制备一、概述天然水为什么不能用于制剂生产？天然水含有各种盐类和化合物，溶有CO2胶体物质和腐殖质大量的非溶解物质，包括黏土、砂石、细菌、微生物、藻类等灭菌和无菌制剂的制备饮用水的制备饮用水为天然水经净化处理所得的水，其净化可使用由石英砂滤器、活性炭滤器及细滤过器组合而成的滤过器滤过。石英砂滤器可滤除较大的固体杂质；活性炭滤器可吸附有机物，如热原等；细滤过器由聚丙烯多孔管上缠绕聚丙烯滤线组成，可除去5μm以上的细小微粒。灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备二、纯化水饮用水纯化水纯化水中的电解质几乎已完全去除，胶体与微生物微粒、气体、有机物等已降至很低限度；纯化水不能用于注射剂的配制与稀释。离子交换法、反渗透法、电渗析法等灭菌和无菌制剂的制备（一）离子交换法离子交换树脂：球状、多孔性，不溶于水、酸、碱和有机溶剂，吸水后能膨胀，性能稳定极性基团：与水中同性离子起交换作用阳树脂阴树脂非极性基团：骨架灭菌和无菌制剂的制备常用的离子交换树脂732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂：极性基团：RSO3H+（氢型）和RSO-Na+（钠型）717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN+(CH3)3Cl-（氯型）和RN+(CH3)3OH-（氢氧型）表示灭菌和无菌制剂的制备阳树脂工作原理灭菌和无菌制剂的制备阴树脂工作原理

½SO4-

Cl-RN+(CH3)3OH-+H+HCO3-HSiO3-1/2SO4-

Cl-RN+(CH3)3HCO3-+H20HSiO3-灭菌和无菌制剂的制备树脂床的组合

阳床脱气塔（除CO2）阴床混合床纯化水灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备新树脂的处理和转型阳树脂首先用温水浸泡，洗至水为无色澄明后，沥干，用等体积的5%~8%NaOH浸泡2~3次，每次10~30min，再用常水洗至pH9，将水沥干，再用等体积的5%~10%的HCl浸泡2~3次，每次10~30min，用常水洗至pH约3（甲基橙指示液显橙色）备用。阴树脂亦先温水浸泡，洗至水为无色澄明后沥干，用等体积的5%~10%HCl浸泡2~3次，每次10~30min，再用常水洗至pH3后沥干，再用等体积的5%~8%NaOH浸泡2~3次，每次10~30min，用阳柱水或去离子水洗至pH8~9，检查无C1-或极微量后备用。灭菌和无菌制剂的制备（二）电渗析法图9-3电渗析工作原理示意图C—阳离子交换膜（简称阳膜）A—阴离子交换膜（简称阴膜）灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（5万~100万Ωcm），常用于离子交换的前处理。含盐量高的原水会令树脂很快失去活性。电渗析法可用于原水的预处理。灭菌和无菌制剂的制备（三）反渗透法灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备三、注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水制备可采用蒸馏法和反渗透法灭菌和无菌制剂的制备多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备纯化水、注射用水的贮存与分配①自来水取用前必须按国家饮用水标准，检测合格方可用作水源。②水源、水处理设备及处理后的水均应对化学污染、生物污染进行定期监测。必要时还应对内毒素污染进行监测。③纯水的水源应符合《中国药典》规定，其贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，其管道不应有不循环的静止角落，并至少每周清洗灭菌一次。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水应密闭贮存，储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。贮存时间不超过12h。灭菌和无菌制剂的制备④最后淋洗容器、封盖及设备用水，应符合《中国药典》关于注射用水的各项规定灭菌和无菌制剂的制备注射用水的质量检查①pH值应为5.0~7.0②依法检查，每1ml中含内毒素量应小于0.25EU③氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、一氧化物、不挥发物与重金属照纯化水项下方法检查、应符合规定。④微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。灭菌和无菌制剂的制备（四）灭茵注射用水灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。其规格有：2ml、5ml、10m、20ml、50ml、500ml、1000ml、3000ml（冲洗用）等。灭菌注射用水与注射用水的区别？灭菌和无菌制剂的制备子项目3最终灭菌小容量注射剂的制备灭菌和无菌制剂的制备最终灭菌制剂最终灭菌小容量注射剂：＜50ml最终灭菌大容量注射剂：≥50ml非最终灭菌制剂：无菌粉针剂灭菌和无菌制剂的制备纯化水原辅料注射剂成品安瓿自来水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤灭菌和无菌制剂的制备一、注射容器的处理规格：1、2、5、10、20ml等颜色：无色透明、琥珀色玻璃种类中性玻璃

作近中性或弱酸性注射剂的容器含钡玻璃耐碱性能好含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好灭菌和无菌制剂的制备安瓿的洗涤气水喷射式安瓿洗涤：由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。气---水---气---水（4-8次）超声波安瓿洗涤：清洗洁净度高、清洗速度快灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备二、注射液的配制与过滤原料药、辅料：尽量达到注射用规格灭菌和无菌制剂的制备方法稀配法：全部原料药物加入全量溶剂中浓配法：全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度灭菌和无菌制剂的制备注射液的滤过滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过灭菌和无菌制剂的制备

垂熔玻璃滤器砂滤棒灭菌和无菌制剂的制备微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备微孔滤膜滤器灭菌和无菌制剂的制备板框压滤机钛滤器灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备三、注射液的灌封灌装和熔封A级（100级）在同一台机器上完成灌装

要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封灭菌和无菌制剂的制备安瓿自动灌封机示意图1一加瓶斗；2一进瓶转盘；3―灌注器；4―灌注针头；5一止灌装备；6一火焰熔封针头；7―传动齿板；8一出瓶斗；9一燃气管道灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备安瓿洗、烘、灌、封联动机示意图灭菌和无菌制剂的制备水针洗烘灌封联动生产线灭菌和无菌制剂的制备注射剂的灭菌与检漏灭菌小容量注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般为12h内完成）完成。常用方法：热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法检漏避免安瓿因为封口不严或存在的裂缝导致在贮存过程中微生物和其他污染物进入安瓿而引起药液变质灭菌检漏两用灭菌器灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备注射剂的质量检查澄明度检查存在问题纤维、白点、玻屑检查装置伞棚式安瓿检查灯检查方法手持安瓿颈部轻轻旋转药液伞棚边缘处药品与人眼相距20~25cm目视输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视灭菌和无菌制剂的制备伞棚式安瓿检查灯

1白色底板2黑色背景3日光灯

伞棚式安瓿检查灯灭菌和无菌制剂的制备装量检查标示量≤2ml取样5支标示量

2~50ml取样3支标示量>50ml最低装量检查法检查热原检查无菌检查其他检查

灭菌和无菌制剂的制备举例1：维生素B2注射液维生素B2 （主药）2.575g烟酰胺

（助溶剂）77.25g乌拉坦

（局麻剂）38.625g苯甲醇

（抑菌剂7.5ml注射用水

加至1000ml灭菌和无菌制剂的制备将维生素B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80~90℃，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温20~30min，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，用0.1mol/L的HCL调节pH至5.5~6.0，调整体积至1000ml，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸气灭菌15min即可。灭菌和无菌制剂的制备（1）维生素B2在水中溶解度小，0.5%的浓度已为过饱和溶液，所以必须加入大量的烟酰胺作为助溶剂。此外还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。如10%的PEG600以及10%的甘露糖醇能增加其溶解度。（2）维生素B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2的水解和光解作用。灭菌和无菌制剂的制备举例2：柴胡注射液北柴胡(主药）1000g氯化钠

（等渗调节剂）8.5g吐温-80（增溶剂）10ml注射用水

加至1000ml灭菌和无菌制剂的制备取柴胡（饮片或粗粉）1000g加10倍量的水，加热回流6h后蒸馏，收集初蒸馏液6000ml后，重蒸馏至1000ml。含量测定（276nm处光密度为0.8）后，加氯化钠和吐温-80，使全部溶解，过滤、灌封，100℃灭菌30min即得。灭菌和无菌制剂的制备任务布置：查询维生素C的理化性质，并依据其性质和小容量注射剂的生产工艺设计维生素C注射液的处方工艺。灭菌和无菌制剂的制备子项目4最终灭菌大容量注射剂（输液剂）的制备灭菌和无菌制剂的制备一、输液的分类与质量要求1．输液剂的分类①电解质输液

如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。②营养输液

糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。③胶体

右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。④含药输液

含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液。灭菌和无菌制剂的制备2．输液剂的质量要求①无菌、无热原检查必须符合《中国药典》的规定。②pH值力求接近人体血液的正常值，含量、色泽也应符合要求。③可能与血液等渗或略高渗。④溶液型输液剂不溶性微粒检查应符合《中国药典》的规定；乳剂型输液剂的分散相粒度绝大多数（80%）应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒，并能耐热压灭菌。灭菌和无菌制剂的制备⑤不能引起血象的任何异常变化，不损坏肝、肾。此外输液剂不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。⑥输液剂不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。无菌、无热原及澄明度等方面要求更高灭菌和无菌制剂的制备二、输液剂的制备水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶丁基胶塞原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸包装注射用水洗纯水清洗灭菌和无菌制剂的制备1.输液容器及其它包装材料的质量要求和处理（1）输液容器玻璃输液瓶

常用规格100、250、500ml

质量要求

处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑灭菌和无菌制剂的制备塑料瓶无毒质轻机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌处理常水冲洗，再用注射用水洗灭菌和无菌制剂的制备塑料袋

无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性处理洗涤方法同输液瓶。灭菌和无菌制剂的制备橡胶塞富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性灭菌和无菌制剂的制备我国已于2005年停止使用普通天然胶塞，而采用性能更好的药用丁基橡胶塞，使用丁基胶塞的输液产品不再使用隔离膜。丁基胶塞具有生物安全性好；气密性强、吸水性低；化学稳定性强；纯度高；抗热老化性强；分装使用方便等优点，目前已经成为制剂行业普遍采用的胶塞。丁基胶塞生产厂家在生产胶塞时需加入一定量的硅油便于胶塞的上塞，用于输液剂生产时一般可免于清洗。灭菌和无菌制剂的制备2.输液的配制药物原料及辅料必须为优质注射用原料，符合药典质量标准；配液溶剂必须用新鲜注射用水，并严格控制热原、pH值和铵盐。输液配制时，通常加入0.01%~0.5%的针用活性炭，以吸附热原、杂质和色素，并可作助滤剂。配制用具多用带夹层的不锈钢配液罐。配制方法，多用浓配法灭菌和无菌制剂的制备3.输液剂的滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤灭菌和无菌制剂的制备4．输液剂的灌封输液剂灌封包括药液灌注、塞橡胶塞和轧铝盖三步操作要按照操作规程，连续完成，即药液灌装至刻度后，橡胶塞对准瓶口塞下，翻边，轧上铝盖，铝盖要封紧。药液灌注塞橡胶塞轧铝盖灭菌和无菌制剂的制备5．输液剂的灭菌从配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液：灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45min灭菌和无菌制剂的制备6．输液剂的质量检查

1．澄明度及不溶性微粒检查松盖、歪盖、崩盖、漏气，作为废品挑出

100ml以上静脉滴注用注射液：

澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查

2．热原及无菌检查

3．pH值、含量测定及特定的检查项目灭菌和无菌制剂的制备二、输液存在的问题及解决办法

输液存在的问题染菌热原反应澄明度与不溶性微粒的问题原因——原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题灭菌和无菌制剂的制备

解决办法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；

使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装灭菌和无菌制剂的制备子项目5注射用无菌粉末灭菌和无菌制剂的制备一、概述定义：注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。使用方法：配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。适合药物：适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。灭菌和无菌制剂的制备注射用无菌分装产品无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，常见于抗生素药品注射用冷冻干燥制品将灌装了药液的药瓶进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品制成粉针的药物稳定性一般较差，因此，粉针的生产一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求。灭菌和无菌制剂的制备一、注射用无菌分装制品

易发生的问题：装量差异；澄明度；无菌问题；吸潮变质。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法灭菌和无菌制剂的制备三、注射用冷冻干燥制品定义：

采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。适用对象：极不稳定的药物灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备特点①避免药品成分因高热而分解变质，如蛋白质等生物制品则不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性；③含水量低，一般在1%~3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④因为其在制备过程中污染机会少，产品中的微粉杂质也相对较少；⑤产品剂量准确，外观优良。灭菌和无菌制剂的制备制备工艺分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品灭菌和无菌制剂的制备制备工艺：预冻预冻：是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10~20℃以保证冷冻完全。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，使制品表面不平整。

共熔点：溶液完全冻结固化的最高温度。对于溶液来说，冻结固化点就是熔化开始点，所以也称为共溶点温度对于冻干加工来说，需要确定一个较高的安全操作温度，使得在该温度以上时，产品中存在未冻结的液体，而低于该温度时，产品将全部冻结，这个温度就是冻干产品的共熔点温度灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备升华干燥升华干燥：首先是恒温减压过程，然后是在抽气条件下，恒压升温，使固态水升华逸去。升华干燥法分为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先将预冻后的制品减压，待真空度达一定数值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度约为-20℃，药液中的水分可基本除尽。灭菌和无菌制剂的制备另一种是反复冷冻升华法，该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。由致密变为疏松，有利于水分的升华。因此，本法常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。灭菌和无菌制剂的制备再干燥升华完成后，温度继续升高至0℃或室温，并保持一段时间，可使已升华的水蒸气或残留的水分被抽尽。再干燥可保证冻干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。灭菌和无菌制剂的制备冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备灭菌和无菌制剂的制备冷冻干燥中存在的问题及处理方法存在问题原因解决办法含水量偏高装入容器的药液太厚；升华干燥过程中热量供给不足；冷凝器温度偏高；系统内真空度不够

采取针对性的方法或采用旋转冷冻机喷瓶预冻不完全；系统供热太快；制品受热不均控制预冻温度在共熔点以下10～20℃，并维持足够时间；调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点

产品外观不饱满或萎缩药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出不完全加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善灭菌和无菌制剂的制备实例：注射用盐酸阿糖胞苷【处方】盐酸阿糖胞苷500g5%氢氧化钠溶液

适量注射用水

加至1000ml灭菌和无菌制剂的制备【制法】在无菌操作室内称取阿糖胞苷500g,置于适当无菌容器中，加无菌注射用水至950ml，搅拌使溶，加5%氢氧化钠溶液调节pH值至6.3~6.7，补加灭菌注射用水至全量；然后加配制量的0.02%活性炭，搅拌5~10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，灌装于2ml西林瓶中，低温冷冻干燥约26h后无菌熔封即得。【注解】本品用于急性白血病、头颈部鳞癌等。外用于病毒性角膜炎及流行性结膜炎等灭菌和无菌制剂的制备子项目6滴眼剂灭菌和无菌制剂的制备眼用液体制剂：分类滴眼剂洗眼剂眼内注射溶液供滴眼、洗眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂灭菌和无菌制剂的制备一、滴眼剂的质量要求无菌：一般应在无菌环境下配制，必要时进行灭菌用于眼外伤或手术后的滴眼剂要求绝对无菌，多采用单剂量包装并不得加人抑菌剂与抗氧剂；一般滴眼剂要求无致病菌，即不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。滴眼剂中可含有用于调节张力、黏度、渗透压、pH值以及提高药物溶解度，使制剂稳定等的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂。灭菌和无菌制剂的制备混悬型滴眼剂应进行混悬液粒度检查，含大于50um的颗粒不得超过2个且不得检出大于90um的粒子。不应有玻璃，沉淀物应易再分散。滴眼剂的包装容器应无毒，清洗干净并灭菌，不应与药物或辅料发生理化作用，容器壁要有一定的厚度且均匀，其透明度应不影响澄明度检查。多剂量滴眼剂的包装容器应能连续滴状给药，每个容器的装量，除另有规定外，应不超过10ml。灭菌和无菌制剂的制备二、影响眼用药物吸收的因素泪液药物从外周血管消除PH值与pKa值：两相都能溶解的药物容易通过角膜，完全解离的药物难以透过完整的角膜刺激性表面张力粘度灭菌和无菌制剂的制备三、滴眼剂的附加剂1．pH值调节剂正常眼可耐受的pH值为5.0~9.0，小于5.0和大于11.4则有明显的感觉灭菌和无菌制剂的制备2．等渗调节剂眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%~1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。3．抑菌剂一般滴眼剂应不得有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。滴眼剂在病人多次使用时，很易染菌，所以要加抑菌剂，使它能于下次再用之前恢复无菌。灭菌和无菌制剂的制备类型常用抑菌剂常用浓度性质及用途有机汞类硝酸苯汞0.002～0.005％日久变质硫柳汞季铵盐类苯扎氯铵