脑损伤氧输送的优化策略

脑损伤氧输送的优化策略一、前言对于急性脑损伤(ABI),即蛛网膜下腔出血(SAH)、颅内出血(ICH)、急性缺血性卒中(AIS)和创伤性脑损伤(TBI),优化氧输送是一项重要的优先考虑事项。严重ABI激活神经元内一系列的不良进程，导致兴奋性神经递质释放、蛋白酶激活、脂质过氧化、自由基产生，最终诱发细胞凋亡和坏死。这些级联反应是继发性脑损伤临床表现的基础，也是脑损伤神经系统预后恶化的主要驱动因素。特别是，氧失衡(即对于氧需而言，氧供过多或不足)可能通过多种机制诱发继发性脑损伤，ABI所有相关疾病预后更差。因此，促使以氧为基础的治疗目标，纳入ABI患者的治疗中。传统上，ABI干预重点是颅内压(ICP),但控制ICP的策略并不总能保证最佳氧输送，而且有时可能会加剧大脑整体或局部的氧供需失衡。因此最近的临床算法，寻求结合目标ICP来优化氧输送。这是一个快速发展的研究领域，本文将专题阐述ABI患者氧输送优化策略，重点介绍指导临床治疗的基本生理学理论和最新证据。二、受损大脑氧输送：为何重要，如何(在哪)监测尽管健康大脑只占总体重的2%,但接受了大约15%的心输出量(CO),脑组织血流速为700nli/min(或50-60ml/100g)。由于大脑能量储存很少，神经元依靠有氧代谢持续提供氧气来产生能量。临床上最能突出这种高度依赖性的情形，即脑血流(CBF)完全停止10秒内，意识可能会完全丧失。在脑血流持续减少的条件下，神经元氧提取量增加，以维持稳定的氧供；然而，这一过程在CBF低于25-30ml/100g/min时耗尽，此时神经元转化为无氧代谢，随之产生乳酸和氢离子。当流速为10T2ml/100g/min时，钠-钾泵失效，神经传递停止。血流量进一步减少，会导致细胞死亡。因此，氧优化策略需要维持脑氧供需之间的动态平衡。临床实践中这种匹配以全身和大脑特定的氧合目标为指导。通过动脉血气分析可以系统地测量氧，如氧分压(Pa02)或动脉血氧饱和度(Sa02),这些指标反映机体整体的氧合状态，但不是大脑氧供的直接标志。也可以通过脑组织氧分压(Pb02)监测仪在大脑水平进行测量，该监测仪可以在采样点的lmm3区域内测量游离溶解氧。各种导管可用于Pb02监测，包括Licox和Neurovent。通过钻孔直接插入脑实质，并且耐受性良好、准确。严重TBI患者PbO2V20nimHg是实施干预、改善氧合的常用阈值。指导脑氧合的其他策略包括：颈静脉氧饱和度(SjO2),置于颈静脉球内的探针，测算出氧输送与氧消耗的总体比率；脑微透析，可以测量脑组织中乳酸、丙酮酸和其他代谢物，并通过乳酸与丙酮酸比值表明供氧不足；最后，近红外光谱(NIRS)可以在前额无创测量距离皮肤表面约2厘米深度的脑氧饱和度。表1进一步详细地阐述了每种方法的技术要点、优点及其局限性。对于上述每种采样方法，氧合指标都可用来指导氧供。表2列举了根据PaO2、PbO2、颈静脉球血氧测定、微透析和近红外光谱(NIRS)监测目标，得到的神经系统研究结果。ICP,颅内压；PaO2,动脉氧分压；PbO2,脑组织氧;SaO2/SpO2,血红蛋白饱和百分比；TBI,创伤性脑损伤AIS,急性缺血性卒中；CBF,脑血流；CI,可信区间；CPP,脑血流；DRS,残疾分级；GCS,格拉斯哥昏迷评分；GOS,格拉斯哥预后评分；GOS-E,格拉斯哥预后评分扩展；ICH,颅内出血；ICP,颅内压；L：P,乳酸/丙酮酸比率；MRS,改良Rankin评分；NIRS,近红外光谱；OR,优势比；Pa02,动脉血氧分压；PbO2,脑组织氧含量；SAH,蛛网膜下腔出血；SJO2,颈静脉血氧饱和度；TBI,脑外伤；TCD,经顺多普勒三、急性脑损伤氧输送优化策略通过控制脑氧供和氧耗的每个决定因素，可以优化氧输送。脑氧供依赖于动脉血氧含量(Ca02)、脑灌注压(CPP)和脑血管反应性，而氧耗主要依赖脑氧代谢率(CMRO2)。另一个需要考虑的因素是弥散性损伤，微血管塌陷、血管周围水肿和内皮细胞肿胀,限制了神经元的氧利用，这种现象在创伤性脑损伤中发生，在心脏骤停患者中最近也有发现。动脉血氧含量(Ca02)与血红蛋白水平(Hb)、血红蛋白饱和度(Sa02)百分比有关，与动脉血氧分压(Pa02)有较小的关系，总结如下式：CaC02(ml/100ml)=(l.34XHbXSa02)+(Pa02X0,003)同时，CPP取决于体循环平均动脉压(MAP)和ICP,由两个值的差值得出：CPP(mmHg)=MAP-ICP脑血管反应性依赖于动脉血二氧化碳分压(PaC02),PaC02升高导致脑血管舒张，PaC02降低导致脑血管收缩。当PaC02在20-80mmHg范围内时，PaC02每增加ImmHg,CBF就会增加约3%o脑血管反应性也被低氧血症所抑制，当PaO2降至50-60mmHg以下时，脑血流显著线性增加(PaO2处于生理水平时脑血流几乎不变)。CMR02依赖于细胞活动，可因发烧、癫痫或拟交感等因素而增加，并可因镇静或体温过低等因素而减少。图1讨论了与氧供和氧耗相关的每一个因素，并简要说明了它们的重要性。随后讨论了利用上述关系优化氧输送的策略。3.1动脉血氧含量尽管目前还没有强有力证据来指导特定血红蛋白目标的选择，但是通过提高血红蛋白的水平、增加动脉血氧含量，理论上可以改善向受伤大脑的氧输送。两项针对重症护理从业人员的国际调查发现，急性脑损伤输血的血红蛋白阈值是非常不统一的:在一项调查中，超过50%的从业人员认为TBI、SAH和中风患者的血红蛋白水平高于80g/l时需要输血。第二项调查发现，输血阈值按表现的敏锐度计算在70-100g/l之间变化，超过50%的参与者将低Pb02、CPP和CBF列为促使决定输血的最重要生理因素。在TBI患者中，一项随机临床试验(RCT)研究了促红细胞生成素和两个血红蛋白输血阈值(70g/lVS.lOOg/1)效果，发现在损伤后6个月，组间神经预后没有差异，而高阈值组的血栓栓塞并发症增加。另一项正在进行的RCT,根据限制性(<70g/L)和自由性(GOOg/l)输血目标，比较中重度颅脑损伤患者神经系统预后(NCT03260478)。另一项随机对照试验，即SAH患者比较输血阈值小于80g/L与小于100g/L的研究，也正在进行(NCT03309597)o迄今为止，还没有RCT评估过脑出血或AIS患者的输血阈值。为了平衡现有证据，最近一份指南建议，在严重TBI患者输血时，将血红蛋白低于90g/L并伴脑组织缺氧(即PbO2V20mmHg)作为改善氧合的最终措施。这个建议是否应该更广泛地应用到其他ABI人群，尚不得知，在获得进一步证据之前，合理的临床策略是，血红蛋白低于70g/l时输血，同时仔细考虑PbO2低水平时，血红蛋白70-100g/l时的输血获益。动脉氧含量也可通过增加Pa02来增加，例如高压氧。在II期临床试验中，与常规治疗相比，重度TBI接受1.5个大气压高压氧及随后常压高氧治疗，6个月时颅内压(ICP)更低，氧化代谢标志物改善和神经系统结局更好。蛛网膜下腔出血、肺原位腺癌(AIS)和临床前模型的脑出血患者中也进行了高压氧研究，均能看到结局获益(可能是PaO2增加以外的因素造成的)。然而尽管有这些结果，目前高压氧的证据仍较弱，但应该视作ABI患者的实验性方法。3.2脑灌注压CPP可以通过控制平均动脉压（MAP）或颅内压（ICP）来调节。由于MAP是心率、每搏量和全身血管阻力的产物，可以进一步控制这些因素，以优化脑灌注压（CPP）,进而优化Pb02o目前，严重TBI指南建议将CPP维持在60-70mmHgo考虑到这一总体目标，可以通过静脉输液提高液体反应患者的每搏量。合理使用升压药物可增加全身血管阻力。请记住，更高的升压药剂量可能通过增加脑血管阻力来增加氧合。如果心动过缓降低MAP,则应纠正（例如，有永久性起搏器的患者使用变时剂或提高起搏频率）。这些策略应注意既往合并症（如心衰）或致命性急性脑损伤（如神经源性肺水肿、应激性心肌病），可能会限制其使用。对于接受机械通气的患者，还必须注意优化通气方式，以尽量减少CPP、ICP和PbO2的不良影响。过高的呼气末正压（PEEP）可能会降低前负荷和每搏量，进而导致MAP和CPP降低。当低血容量患者使用高PEEP时，这些影响会放大，适当情况下可在增加PEEP之改善容量状态。PEEP还通过Starling机制对ICP产生复杂多变的影响；一般策略是保持头部抬高，减少PEEP对ICP的影响（将PEEP对ICP的影响降至最低），并设置PEEP低于ICP水平。为了避免上述血流动力学和颅内影响，人们可能倾向于尽量降低PEEP,但这是不可取的：PEEP改善肺泡复张和V/Q匹配，从而改善全身氧合和PbO2。起步阶段，对于有ABI且不考虑ICP升高的患者，应将PEEP设定在与无ABI相同的水平。而对于急性脑损伤和ICP高的患者，仔细调整PEEP,在ICP和相关参数(如MAP,CPP,PbO2)之间进行优化，取得平衡。控制ICP的策略包括保持床头抬高30°,确保足够颈静脉引流，通过脑室引流排出脑脊液，以及进行渗透治疗。去骨瓣减压术是最后的选择。对于给定MAP,通过上述措施降低ICP可以改善CPP,通常也可以改善PbO2。最近一份关于严重TBI患者颅内压治疗的共识指南，就这些治疗的顺序提出了建议。3.3脑血管反应性PaCO2介导的脑血管反应性原理，可以用来优化脑血流量和Pb02o在接受机械通气的患者中，认识到ICP影响的同时，可以谨慎地调整呼吸频率和潮气量来控制PaCO2o在BOOST-II试点试验中，为了改善PbO2,PbO2小于20mmHg和ICP小于20mmHg的患者，允许将PaC02提高到大于45mrnHg。最近一项关于重度TBI患者PbO2和ICP管理的指南,允许PaCO2升高到45-50mmhg,作为正常ICP情况下改善PbO2的最后一项选择。在分级较差的SAH和迟发性脑缺血患者中，短时间且可控的PaC02升高可改善CBF和Pb02o然而，PaC02指导的PbO2优化仍然是一种实验性策略，可能会对ICP产生显著影响；如果没有直接的Pb02和ICP监测仪(没有监测，滴定到终点和发现危害可能是困难的)，一般也不应该尝试。3.4脑栓塞脑代谢是脑耗氧量的主要决定因素。CMR02通常与脑血流紧密耦合，降低CMR02会降低脑血流和颅内压。如果维持全身MAP,可能会改善CPP,从而改善氧输送。临床实践中，减少CMR02最常见方法是镇静，常用药物包括丙泊酚、苯二氮卓类药物和巴比妥类药物。CMR02也可以随着温度降低而降低。温度每降低UC,CMR02和CBF就会减少7%,而在27℃时，CBF几乎减半。在正在进行的BOOST-III试验中，将温度降低到35-36℃或32-35℃,将作为保守治疗后ICP升高和PbO2低患者的更高级别措施(NCT03754114)o因此在临床实践中，当ICP也很高时，可以考虑控制性低温来改善PbO2,但需认识到这种方法尚未得到广泛验证。四、优化氧输送，同时控制颅内压临床实践中，PbO2优化并不是一个孤立的最终目标，而是综合监护计划的一部分，其他临床目标也要同时解决，其中最重要的是目标ICP。目前三个主要的RCT正在进行，重症TBI患者，与单纯ICP指导治疗相比，PbO2和ICP联合是否改善预后(NCT03754114,NCT02754063,CTG1718-05)。然而在这些结果可用之前，一种同时优化PbO2和ICP的实用算法已经提出。该算法针对不同水平的PbO2和ICP提供了一种逐步实施各种治疗的方法。基于该算法和其他相关生理原理的实用建议汇总在图2中，需要注意的是，这些建议仅针对TBI,可能不适用于其他急性脑损伤状态。可以通过呼吸、神经、心脏和一般危重症干预措施优化氧耗或氧供。ABI,急性脑损伤;CPP,脑灌注压；ICP,颅内压;MAP,平均动脉压；PaC02,动脉血二氧化碳分压；Pa02,动脉血氧分压;PbO2,脑组织氧;PEEP,呼气末正压;TBI,创伤性脑损伤五、结论在神经危重症护中进行氧监测的前提很简单：如果能密切跟踪氧输送，可能会减少因缺氧或高氧引起的继发性脑损伤，然而这种方式仍有明显局限。改善氧合的治疗并非没有风险: