药物设计基本原理和方法详解演示文稿

药物设计基本原理和方法详解演示文稿目前一页\总数四十五页\编于十九点1（优选）药物设计基本原理和方法目前二页\总数四十五页\编于十九点2一、新药开发的两阶段先导化合物的发现（LeadGeneration）先导化合物优化（LeadOptimization）

两者相辅相成

NCEleaddiscoveryleadoptimization3目前三页\总数四十五页\编于十九点先导化合物Leadcompound

简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点4目前四页\总数四十五页\编于十九点先导化合物Leadcompound

Achemicalstructureorseriesofstructuresthatshowactivityandselectivityinapharmacologicalorbiochemicallyrelevantscreen.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.5目前五页\总数四十五页\编于十九点二、先导化合物的发现

Approachesforleaddiscovery

改进和优化已有药物1

筛选途径2

利用自然界生物资源3

合理药物设计46目前六页\总数四十五页\编于十九点（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物

FirstStrategy:Improvementofexistingdrugs7目前七页\总数四十五页\编于十九点（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药8目前八页\总数四十五页\编于十九点如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。（1）用药物的副作用开发新药9目前九页\总数四十五页\编于十九点异丙嗪的镇静作用

Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)10目前十页\总数四十五页\编于十九点（2）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物11目前十一页\总数四十五页\编于十九点百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药（2）药物代谢研究得到先导物12目前十二页\总数四十五页\编于十九点（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.13目前十三页\总数四十五页\编于十九点“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究

比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。14目前十四页\总数四十五页\编于十九点Me-toodrugH2受体拮抗剂类抗溃疡药15目前十五页\总数四十五页\编于十九点二、先导化合物的发现

Approachesforleaddiscovery

改进和优化已有药物1

筛选途径2

利用自然界生物资源3

合理药物设计416目前十六页\总数四十五页\编于十九点2、筛选

广泛筛选Extensivescreening随机筛选RandomScreening中间体筛选Thescreeningofsynthesisintermediates高通量筛选High-throughputscreening虚拟筛选VirtualscreeningSecondStrategy:SystematicScreening17目前十七页\总数四十五页\编于十九点Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。18目前十八页\总数四十五页\编于十九点类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。19目前十九页\总数四十五页\编于十九点ADMET

ADMET(药物的吸收,分配,代谢,排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。A：吸收Absorption

D：分配Distribution

M：代谢MetabolismE：排泄Excretion

T：毒性Toxcity

20目前二十页\总数四十五页\编于十九点二、先导化合物的发现

Approachesforleaddiscovery

改进和优化已有药物1

筛选途径2

利用自然界生物资源3

合理药物设计421目前二十一页\总数四十五页\编于十九点3、利用自然界生物资源

天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物ThirdStrategy:Exploitationofbiologicalinformation22目前二十二页\总数四十五页\编于十九点目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。天然生物活性物质的特点

新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物23目前二十三页\总数四十五页\编于十九点南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物24目前二十四页\总数四十五页\编于十九点结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）天然生物活性物质作为先导物从红豆杉树皮中分离出的抗癌药紫杉醇25目前二十五页\总数四十五页\编于十九点天然生物活性物质作为先导物1929年，英国医生Fleming发现青霉素，从此揭开了青霉素研究的序幕。26目前二十六页\总数四十五页\编于十九点天然生物活性物质作为先导物海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物。27目前二十七页\总数四十五页\编于十九点二、先导化合物的发现

Approachesforleaddiscovery

改进和优化已有药物1

筛选途径2

利用自然界生物资源3

合理药物设计428目前二十八页\总数四十五页\编于十九点4、合理药物设计

FourthStrategy:Plannedresearchandrationalapproaches以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。基于机理的药物设计Mechanism-baseddrugdesign基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesign29目前二十九页\总数四十五页\编于十九点H1受体拮抗剂类的抗过敏药H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-baseddrugdesign组胺西咪替丁30目前三十页\总数四十五页\编于十九点Structure-baseddrugdesign

血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键31目前三十一页\总数四十五页\编于十九点传统药物化学的主要方法:1、烷基链或环结构改造2、生物电子等排3、前药4、软药5、硬药6、孪药三、先导化合物的优化LeadOptimization32目前三十二页\总数四十五页\编于十九点1、烷基链或环结构改造

AlterationsofCompoundwithAlkylorRing

同系物引入烯键环结构的改变官能团的改变33目前三十三页\总数四十五页\编于十九点2、生物电子等排

Bioisosteris电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体34目前三十四页\总数四十五页\编于十九点药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等价体环类其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR35目前三十五页\总数四十五页\编于十九点生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：

第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。me-toodrug36目前三十六页\总数四十五页\编于十九点第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物

第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：

37目前三十七页\总数四十五页\编于十九点3、前药（Prodrug）药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！38目前三十八页\总数四十五页\编于十九点前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛39目前三十九页\