药物设计与开发演示

（优选）药物设计与开发目前一页\总数九十页\编于十九点半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。目前二页\总数九十页\编于十九点发现新药的途径…目前三页\总数九十页\编于十九点随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。目前四页\总数九十页\编于十九点新药设计新技术…目前五页\总数九十页\编于十九点

药物作用的生物学基础目前六页\总数九十页\编于十九点根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

目前七页\总数九十页\编于十九点一、药物作用的生物靶点能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。

目前八页\总数九十页\编于十九点1.以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。目前九页\总数九十页\编于十九点现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。

目前十页\总数九十页\编于十九点G-蛋白偶联受体（G-proteincross-linkedreceptor）目前十一页\总数九十页\编于十九点G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图目前十二页\总数九十页\编于十九点G蛋白偶联型受体－G蛋白－腺苷酸环化酶信号转导途径示意图目前十三页\总数九十页\编于十九点近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。孤儿受体(orphanreceptor)是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。目前十四页\总数九十页\编于十九点2.以酶为靶点：

由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

目前十五页\总数九十页\编于十九点近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。目前十六页\总数九十页\编于十九点3.以离子通道为靶点：

带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance目前十七页\总数九十页\编于十九点这方面的研究近年来进展较快。如：

作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。

III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。

目前十八页\总数九十页\编于十九点4.以核酸为靶点：

人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。

目前十九页\总数九十页\编于十九点二、药物作用的体内过程药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokineticphase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamicphase）来阐述。目前二十页\总数九十页\编于十九点1.动力学时相：

对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。

吸收(absorption）分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)

目前二十一页\总数九十页\编于十九点2．药效学时相：

结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。

目前二十二页\总数九十页\编于十九点三、药物一受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…目前二十三页\总数九十页\编于十九点1．共价键结合：

这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。目前二十四页\总数九十页\编于十九点具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。目前二十五页\总数九十页\编于十九点2．非共价键的相互作用：

化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。

目前二十六页\总数九十页\编于十九点带有电荷的蛋白多肽链

…目前二十七页\总数九十页\编于十九点药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。目前二十八页\总数九十页\编于十九点受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。

目前二十九页\总数九十页\编于十九点局部麻醉药分子与受体相互作用模型…

目前三十页\总数九十页\编于十九点四、药物与受体相互作用的立体效应由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。目前三十一页\总数九十页\编于十九点由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。目前三十二页\总数九十页\编于十九点光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。目前三十三页\总数九十页\编于十九点药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。目前三十四页\总数九十页\编于十九点有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。

目前三十五页\总数九十页\编于十九点除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。目前三十六页\总数九十页\编于十九点

药物开发的基本途径与方法目前三十七页\总数九十页\编于十九点有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。目前三十八页\总数九十页\编于十九点一、先导化合物的发现先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：从天然产物中得到；以现有的药物作为新药研究的基础；用药理模型筛选新药；根据生理病理机制设计药物。目前三十九页\总数九十页\编于十九点1、从天然资源得到先导化合物从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。目前四十页\总数九十页\编于十九点例如用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制β-内酰胺酶活性的药物。目前四十一页\总数九十页\编于十九点2、以现有的药物作为先导物已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。这可有以下的几种类型。(1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。目前四十二页\总数九十页\编于十九点(2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。目前四十三页\总数九十页\编于十九点(3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（PrototypeDrug）。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。目前四十四页\总数九十页\编于十九点3、用活性内源性物质作先导化合物现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计（RationalDrugDesign）。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。

目前四十五页\总数九十页\编于十九点于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物。例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。目前四十六页\总数九十页\编于十九点4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学(CombinationalChemistry)。组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。传统化学合成…组合化学合成…目前四十七页\总数九十页\编于十九点组合化学也被称为非合理药物设计(IrrationalDrugDesign)，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选(High-ThroughputScreening)，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶标进行分离，纯化和鉴定，由此建立起分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统，即可以实现高通量、快速、微剂量的筛选。目前四十八页\总数九十页\编于十九点二、先导化合物的优化方法在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。目前四十九页\总数九十页\编于十九点1、采用生物电子等排体进行替换元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。外层电子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI目前五十页\总数九十页\编于十九点在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互替代应用的较多。利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。目前五十一页\总数九十页\编于十九点2、前药设计

药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(ParentDrug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。⑴增加药物的代谢稳定性。⑵干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。⑶消除药物的副作用或毒性以及不适气味。⑷改变溶解度以适应剂型的需要。目前五十二页\总数九十页\编于十九点如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成为延效制剂。

目前五十三页\总数九十页\编于十九点利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位。如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。

目前五十四页\总数九十页\编于十九点许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。目前五十五页\总数九十页\编于十九点3、软药设计

设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(softdrug)。阿曲库铵在生理pH和体温下，进行消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。目前五十六页\总数九十页\编于十九点4、定量构效关系研究

一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而定量构效关系是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物。定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：目前五十七页\总数九十页\编于十九点目前五十八页\总数九十页\编于十九点在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据，可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合物的数据，使之可进行活性预测。目前五十九页\总数九十页\编于十九点利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：目前六十页\总数九十页\编于十九点计算机辅助药物设计简介

目前六十一页\总数九十页\编于十九点随着计算机图形学的发展，在20世纪80年代初期出现了计算机辅助分子造型术（Computer-AidedMolecularModeling），该技术一问世，立刻受到了药物化学家的关注。药物化学家把该技术与新药设计的一个分支——合理药物设计（RationalDrugDesign）相结合，迅速发展成现在总称为计算机辅助药物设计（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大类方法，成为新药设计的一个有力的研究工具。依据合理药物设计的基本假定，药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。目前六十二页\总数九十页\编于十九点研究小分子和大分子的立体空间和化学键力的相互作用，是合理药物设计的重要内容。为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。

二氢叶酸还原酶的分子模型…

目前六十三页\总数九十页\编于十九点计算机辅助分子造型术对比历年使用的各种示意图和分子模型都有无比的优越性。它既可以在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，而且可利用多年来计算机化学（ComputerChemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子。目前六十四页\总数九十页\编于十九点小分子和大分子结合的示意图…

目前六十五页\总数九十页\编于十九点计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法，主要有：分子造形术(MolecularModel)，分子作用力学方法(MolecularMechanics)，分子动力学方法(MolecularDynamics)，静电学方法(Electrostatics)，量子力学方法(QuantumMechanics)，计算化学方法(ComputationalAlchemy)，对接术(Docking)，从头设计法(DeNovoDesign)，构象分子场分析方法(ConformationalMolecularFieldAnalysis，Comfa)，3-D定量构效关系(3-DQuantitativeStructure-ActivityRelationships，3-DQSAR)，药效团建模法(PharmacophoreModeling)等。目前六十六页\总数九十页\编于十九点广义的计算机辅助药物设计也包括利用计算机搜寻，检索资料，处理信息。如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库，蛋白质的立体结构数据库。组合化学（CombinationChemistry）和高通量筛选（HighThroughputScreen）也都必须使用计算机处理。目前六十七页\总数九十页\编于十九点在用计算机辅助药物设计时，可根据受体的化学和几何结构是否已知，把研究的问题分成两大类：对接问题和确定药效团问题。如果受体的结构已知，目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物。该问题简称为对接问题。实际上迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少，大部分受体的三维结构都不清楚。一般是通过实验发现受体的配体，利用这些配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息，特别是得到该类药物的药效团(Pharmacophore)。该类问题简称为确定药效团问题。

目前六十八页\总数九十页\编于十九点现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。然后对分数高的进行合成和活性筛选。目前六十九页\总数九十页\编于十九点依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。其羟基恰好可以与酶活性部位的天冬氨酸作用。对进一步修饰改造的氟哌啶醇及还原的羟基哌啶醇所进行的活性测定表明其对HIV蛋白酶有抑制活性，并具有很高的选择性。这说明用计算机数据库方法寻找先导化合物是可以成功的。计算机辅助药物设计方法现已在制药工业中得到广泛的应用。很多用于计算机辅助药物设计的软件已经商业化，也有很多数据库被商品化或可免费使用。据报道：现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一部分基本的研究内容；现在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术以加速新药的研发速度。目前七十页\总数九十页\编于十九点临床候选药物的研究与开发目前七十一页\总数九十页\编于十九点新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…目前七十二页\总数九十页\编于十九点一、临床前体内外药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。目前七十三页\总数九十页\编于十九点1．药效学研究的内容：

新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。目前七十四页\总数九十页\编于十九点2．药效学研究的目的

药效学研究的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③阐明新药的作用部位和机制④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。目前七十五页\总数九十页\编于十九点3．药效学评价实验设计药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）给药途径应与临床用药途径一致。目前七十六页\总数九十页\编于十九点实验设计要求如下：实验设计原则：重复、随机、对照试验方法和实验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低。

目前七十七页\总数九十页\编于十九点4．药效学评价分析药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。药效评价的定量分析方法：量-效关系分析时-效关系分析构-效关系分析时-量关系分析药-靶关系分析目前七十八页\总数九十页\编于十九点5．新药作用机制的研究药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。当发现新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。目前七十九页\总数九十页\编于十九点二、临床前安全性评价安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实验研究规范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP)为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自2007年１月１日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》认证的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。目前八十页\总数九十页\编于十九点（一）新药临床前安全性评价的目的预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及