高磷血症及药物治疗韩丽娟

前言慢性肾脏病在中国的患病率已超过10%，其中100万的患者需要依靠透析维持生命。透析患者血磷达标率仅约为30%高磷血症会显著增加透析患者血管钙化和心脑血管事件的发生率文献报道血磷水平每升高1mg/dl，全因死亡率会增高18%，而心血管死亡风险会增加50%。目前一页\总数五十五页\编于十五点1.慢性肾脏病（CKD）2.慢性肾病高磷血症3.高磷血症的治疗CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标慢性肾脏病（CKD）目前二页\总数五十五页\编于十五点慢性肾脏病（CKD）慢性肾脏病(ChronicKidneyDisease,CKD）

世界范围的公共健康问题

发病率高预后差花费高目前三页\总数五十五页\编于十五点慢性肾脏病（CKD）定义肾损害≥3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴肾小球滤过率降低；表现为下列之一：病理异常；有肾损害指标，包括血或尿成分异常；影像学检查异常GFR<60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾损害目前四页\总数五十五页\编于十五点CKD的分期目前五页\总数五十五页\编于十五点衡量肾功能的主要指标目前六页\总数五十五页\编于十五点肾小球滤过率（GFR)GFR用来提示肾脏还有多少功能，可以从血肌酐的水平估计出来。GFR精确反映肾脏的滤过能力低水平或者逐渐下降的GFR说明是CKDGFR可以反映总体肾组织的功能。在所有类型的肾脏疾病中，GFR下降总是先于临床肾衰竭GFR的变化趋势是临床肾衰竭发生时间的强预测指标，也是慢性肾脏病发生并发症的强预测指标GFR为临床调整药物剂量提供依据。目前七页\总数五十五页\编于十五点肾小球滤过率（GFR)为何评估肾功能主张用GFR作为分期标准？在健康人及病人中，GFR水平被认为是所有评估肾功能的最好办法。原则上，GFR水平反应肾单位数量及单个肾单位的GFR。CKD时肾单位数目下降，或因血流动力学因素影响单个肾单位GFR，从而影响整体GFR。GFR的正常水平随年龄、性别、体重大小不同而不同。目前八页\总数五十五页\编于十五点GFR的推算

对于成人和儿童，以血肌酐为基础，采用MDRD或者Cock-croft-gault方程推算GFR。此二公式考虑了血肌酐、年龄、性别、种族、体重等的影响，对临床有较好的指导意义。目前九页\总数五十五页\编于十五点MDRD公式：

GFR(ml/min/1.73m2)=186×（Scr）-1.154×年龄-0.203

×（0.742女性）×（1.210非裔美国人）Cock-croft-gault公式：（140－年龄）×体重×（0.85女性）CCr（ml/min）＝

72×SCr注：SCr的单位为mg/dl目前十页\总数五十五页\编于十五点对于青少年（14－18岁），可用Schwartz方程推算GFR。Schwartz方程：GFR=0.55×身高(cm)/SCr(mg/dl)或者43×身高(cm)/SCr(umol/L)目前十一页\总数五十五页\编于十五点GFR降低的定义GFR＜90ml/min/1.73m2定义为GFR的降低GFR降低要考虑年龄、持续时间、肾损害指标GFR下限随年龄有所不同

GFR＜90ml/min/1.73m2在年轻成人可能为异常

GFR60-89ml/min/1.73m2在婴儿老人可能是正常

GFR30-59ml/min/1.73m2在素食者、独肾可能正常GFR＜60ml/min/1.73m2为CKD，而当GFR60-89ml/min/1.73m2，只有存在肾损害时才认为有CKD。目前十二页\总数五十五页\编于十五点尿蛋白检测肾功能受到损伤，蛋白质会漏到尿液中，持续性蛋白尿是慢性肾脏病的早期标志。目前十三页\总数五十五页\编于十五点血清肌酐(Scr)正常值男性为70.0～106.0μmol/L(0.8～1.2mg/dL)；女性53.0～88.0μmol/L(0.6～1.0mg/dL。肌酐由肌肉代谢产生，因为仅仅通过肾脏排出体外，所以用来反映肾脏排泄功能的好坏，由于肌酐在肾功能丧失一半以上的时候才会增高，一旦检查异常，常提示预后严重。目前十四页\总数五十五页\编于十五点肌酐清除率(Ccr)正常值为80-120ml/min。随年龄变化而变化，每长10岁下降4ml/min。它是目前临床最常用的肾功能检测指标之一，降低程度反映肾损害的程度。一般认为，当Ccr降到正常值的80%时，表示肾脏滤过功能已有所减退；降至51～70ml/min时表示轻度损伤，降至31～50ml/min时表示中度损伤，降至20ml/min时即可出现尿毒症的症状。目前十五页\总数五十五页\编于十五点血尿素氮（BUN）正常值1.8一7.1mmol/L尿素氮是血液中正常的代谢废物，在肾功能下降的时候会相应升高，如果血尿素氮超过7.5mmol/L，说明肾小球滤过率(GFR)已经至少降到60%以下。因为它会受到食物中蛋白质的影响，所以必须空腹抽血检查。目前十六页\总数五十五页\编于十五点1.慢性肾脏病（CKD）2.慢性肾病高磷血症3.高磷血症的治疗CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标慢性肾病高磷血症目前十七页\总数五十五页\编于十五点磷的概述磷是人体含量较多的元素之一，稍次于钙排列为第六位。约占人体重的1%，成人体内约含有600-900g的磷。体内磷的85%集中于骨和牙，其余分布于全身各组织及体液，其中一半存在于肌肉组织。它不但构成人体成分，且参与生命活动中的代谢过程。

目前十八页\总数五十五页\编于十五点人体中的磷磷是人体遗传物质核酸的重要组分，也是人类能量转换的关键物质三磷酸腺苷(ATP)的重要成分，是多种酶的组分，生物膜（磷脂）的组分，是构成骨骼、牙齿的重要成分，对人体生命活动有十分重要的作用。目前十九页\总数五十五页\编于十五点血浆中的磷在一般人体所具有的2.5升左右的血浆中，含磷约75～100毫克，以无机磷酸盐的形式存在。正常情况下，每人每昼夜从尿中排出磷1000毫克，钙与磷之间的比例对食物的消化、吸收都有重要意义，当食物中钙磷之比为1：2至2：1时，最适宜于钙与磷的吸收。磷参与调节酸、碱平衡，帮助葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。

目前二十页\总数五十五页\编于十五点磷的生理功能构成的缓冲体系（HPO42-/H2PO4-）在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源目前二十一页\总数五十五页\编于十五点体内磷代谢过程磷的吸收吸收部位小肠、空肠吸收形式：酸性磷酸盐(H2PO4-)影响吸收的因素pH---酸性条件金属离子：Ca2+，Mg2+，Al2+，Fe2+，La2+，形成不溶性盐食物中的钙量磷的排泄肾脏70%肠道30%目前二十二页\总数五十五页\编于十五点肾功能不全时磷代谢的调整GFR＜60ml/min血磷↑磷排除↓PTH分泌↑肾小管排磷↑血磷↓血磷正常肾单位↓肾小管对PTH反应↓血磷↑肾脏排磷↓GFR＜30ml/min每周3次，每次4h的血液透析不足以排除摄入磷目前二十三页\总数五十五页\编于十五点血磷血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷正常成人血磷浓度为0.97～1.62mmol/L；儿童约为1.45～2.10mmol/L，15岁时达成人水平血浆中仅20%左右的磷酸盐与蛋白质相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大血钙与血磷浓度的数量关系正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间目前二十四页\总数五十五页\编于十五点高磷血症高磷血症（hyperphosphatemia）:

血磷成人>1.62mmol/L，儿童>2.10mmol/L目前二十五页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的危害直接刺激PTH合成直接刺激甲状旁腺细胞减低肾脏1-α羟化酶的活性，降低血浆1，25(OH)2D3的水平加重代谢性酸中毒钙磷乘积增高，软组织钙化诱导血管平滑肌细胞转化成为类成骨细胞，血管钙化继发性甲状旁腺功能亢进肾性骨病心血管合并症血磷大于2.10mmol/L，死亡增加56%，猝死增加27%

钙磷乘积每增加10(mg2/dl2)，猝死增加11%目前二十六页\总数五十五页\编于十五点高磷血症临床症状

高磷血症本身并不产生特殊临床症状，其对机体的影响主要为：继发性钙、磷乘积升高，血钙降低，甲状旁腺功能亢进而引起的一系列临床症状。GFR↓↓↓→血磷↑↑↑→血[Ca2+]↓↓→甲状旁腺功能亢进→PTH分泌↑↑

→骨溶解（溶骨）→骨磷、钙释放↑→→肾性骨营养不良（骨软化、骨质疏松、佝偻病）[Ca2+].[P]乘积常数＞70→转移性钙化

血管钙化：冠状动脉、主动脉、心脏瓣膜→→心律失常高PTH和高磷血症→→心肌肥厚和纤维化（高磷血症慢性肾脏疾病患者心血管疾病的独立危险因子）软组织钙盐沉积目前二十七页\总数五十五页\编于十五点死亡率增加高磷血症继发性甲旁亢骨代谢紊乱血管及软组织钙化抑制活性vitD合成血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者死亡风险升高18%JAMA2011,305:1119-1127目前二十八页\总数五十五页\编于十五点CKD-MBD慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（ChronicKidneyDisease-MineralBoneDisorder）由CKD引起的矿物质与骨代谢紊乱的系统性疾病，主要表现在实验室检查异常、骨代谢异常和骨外钙化。实验室检查异常骨代谢异常骨外钙化心血管疾病、骨折、死亡血磷血钙PTH维生素D代谢骨组织学异常骨转换骨矿化骨容积骨骼线性生长或骨强度的异常血管钙化其他软组织钙化目前二十九页\总数五十五页\编于十五点肾性骨营养不良发生机制慢性肾衰血磷

酸中毒

1,25-(OH)2-D3

骨钙化障碍肾性骨营养不良肠Ca2+吸收

骨盐溶解骨Ca2+低钙血症PTH

目前三十页\总数五十五页\编于十五点继发性甲状旁腺功能亢进症PTH能引起尿毒症的大部分症状和体征：①可引起肾性骨营养不良；②可引起皮肤瘙痒；③可刺激胃泌素释放，促使溃疡生成；④血浆PTH持久异常增高，可造成周围神经损害，PTH还能破坏血脑屏障的完整性；⑤软组织坏死，甲状旁腺次全切除后方能治愈；⑥PTH可增加蛋白质的分解代谢，从而使含氮物质在血内大量蓄积；⑦PTH还可引起高脂血症与贫血等。目前三十一页\总数五十五页\编于十五点1.慢性肾脏病（CKD）2.慢性肾病高磷血症3.高磷血症的治疗CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标高磷血症的治疗目前三十二页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗目标GFR为15～59mL/min（CKD3、4期）患者，血磷维持在正常范围内GFR＜15mL/min（CKD5期）或接受血液透析治疗的患者，血磷≤1.78mmol/L，钙磷乘积＜55。目前三十三页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗减少吸收减少摄入增加肠道不溶性磷酸盐促进排泄增加肠道不溶性磷酸盐，促进肠道排泄血液净化清除磷透析药物使用磷结合剂减少食物中磷的吸收低磷饮食，减少饮食磷的摄入通过透析降低血磷食物血磷目前三十四页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗合理的饮食治疗（基础治疗）控制磷的摄入量，每天不超过800~1000mg

高磷的食物有：乳制品：奶类，优格，乳酪，优酪乳，发酵乳。干豆类：红豆，绿豆，黑豆。全谷类：莲子，薏仁，糙米，全麦制品内脏类：猪肝，猪心，鸡肫坚果类：杏仁，开心果，腰果，桃仁，瓜子，芝麻其他：蛋黄，鱼卵，可可等。

目前三十五页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗控制饮食中蛋白质摄入血液透析患者血磷正常，磷摄入＜800mg/d合并高磷血症，磷摄入＜500mg/d每日1.2g/kg的蛋白质摄入量，磷摄入1000mg/d蛋白质摄入磷摄入△？

因高蛋白质食物中磷含量较高，而透析患者由于蛋白质消耗过多，对蛋白质的需求相对增加，每天需要约1.2g/kg的蛋白，因此在一定范围内限制磷的摄入量，控制高血磷的效果是有限的。目前三十六页\总数五十五页\编于十五点限磷饮食不能有效控制血磷血液透析患者(mg/d)腹膜透析患者10001000+600+600−343c−315d+257+285净正磷平衡胃肠道吸收(60%)b饮食磷摄入a透析清除aKDOQI-推荐饮食磷摄入。

b肠道磷吸收率可能在60%到86%范围内，依赖于维生素D状态。c基于每次血液透析可清除800mg磷（每周三次）。d基于腹膜透析每天可清除315mg磷。×目前三十七页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗策略饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。磷结合剂目前三十八页\总数五十五页\编于十五点20世纪70年代20世纪80年代20世纪90年代21世纪含铝磷结合剂：

氢氧化铝碳酸铝非钙非铝磷结合剂：司维拉姆含钙结合剂磷：

碳酸钙，醋酸钙非钙非铝非树脂类磷结合剂：碳酸镧磷结合剂演变历程磷结合剂的研发进展目前三十九页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗——增加肠道不溶性磷酸盐含钙制剂血钙浓度＜2.38mmol/L每日摄入的元素钙量不得超过1500mg碳酸钙含1000mg钙的碳酸钙结合磷110mg，需要药量较大易发生血钙浓度增加，高钙血症，钙磷乘积增加，增加转移性钙化和心血管死亡率与活性维生素D合用可过度抑制PTH分泌，增加钙的吸收，导致低转换型骨病和高钙血症长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。目前四十页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗含钙制剂醋酸钙含1000mg钙的醋酸钙结合磷170mg发生血钙浓度增加，高钙血症，钙磷乘积增加的风险较碳酸钙低枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙和酮酸钙，作用有限。目前四十一页\总数五十五页\编于十五点血管钙化的后果高磷血症若未得以控制，其长期最显著的并发症为血管钙化。血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞可引起局部钙化。血管钙化的后果毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。对于CKD5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。目前四十二页\总数五十五页\编于十五点KDIGO指南建议四类患者限制钙剂使用CKD3-5D期伴高磷血症的患者，下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂：目前四十三页\总数五十五页\编于十五点其他不适用于钙剂患者类型老年患者血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加。糖尿病患者易发生低动力性骨病。糖尿病通常被认为是血管钙化的危险因素。慢性炎症患者炎症增加钙化风险。绝经后患者雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化，绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高。目前四十四页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗含铝制剂血清磷＞2.26mmol/L,仅做短期治疗（4周）氢氧化铝和碳酸铝1000mg铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200mg长期服用产生铝中毒，加重肾性骨病和老年痴呆目前四十五页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗新型磷结合剂司维拉姆（非钙非金属的磷结合剂）阳离子多聚体,主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺,具有磷结合能力,且不被肠道吸收不引起高钙血症或铝中毒可与活性维生素D合用，更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进与含钙磷结合剂合用，更有效地控制血清磷水平长期使用不吸收无蓄积目前四十六页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗司维拉姆降低血清中总胆固醇和非高密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白用法：3次/日，随餐服药副作用胃肠道反应：恶心、腹泻、胃肠胀气、便泌和消化不良等影响脂溶性维生素的吸收价格昂贵目前四十七页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗新型磷结合剂碳酸镧与磷结合的最佳pH：3～5，结合力＞97%pH1～7范围内仍具有较高的磷结合能力，胃或十二指肠和空肠均能与磷高效结合摄入的镧经胆系从肠道排泄，排泄不依赖于肾功能目前四十八页\总数五十五页\编于十五点高磷血症的治疗碳酸镧几乎不被人体吸收，无组织的蓄积无肝脏毒性和中枢神经系统