化药申报资料整理的基本要求

申报资料整理的基本要求maomao3323第一页，共六十三页。化药申报资料项目申报流程简介全套技术资料要求Maomao3323制作第二页，共六十三页。化药申报资料项目（一）综述资料（二）药学研究资料（三）药理毒理研究资料（四）临床试验资料Maomao3323制作第三页，共六十三页。（一）综述资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。Maomao3323制作第四页，共六十三页。（二）药学研究资料7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。Maomao3323制作第五页，共六十三页。（二）药学研究资料12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。Maomao3323制作第六页，共六十三页。（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。Maomao3323制作第七页，共六十三页。（三）药理毒理研究资料22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。Maomao3323制作第八页，共六十三页。（四）临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。Maomao3323制作第九页，共六十三页。化药申报资料项目申报流程简介全套技术资料要求Maomao3323制作第十页，共六十三页。申请人省药监局上报资料受理研制现场核查生产现场检查抽取3(+1)批样品省药检所样品药品审评中心CDE资料、现场检查报告样品检验报告补充资料发补国家局综合意见审批意见通知件生产批件或者临床批件仿制药申报流程Maomao3323制作第十一页，共六十三页。申请人省药监局上报资料受理研制现场核查药品审评中心CDE资料、现场核查报告补充资料发补国家局综合意见审批意见通知件临床批件新药申报临床流程Maomao3323制作第十二页，共六十三页。申请人省药监局上报资料受理补充资料发补审批意见通知件新药申报生产流程生产批件CDE研制现场核查抽取3批样品资料、现场核查报告省药检所样品检验报告通知认证中心申请生产现场检查抽取1批样品现场检查报告国家局综合意见Maomao3323制作第十三页，共六十三页。申请人省药监局变更资料受理补充资料发补不批准变更变更工艺申报流程批准变更CDE研制现场核查抽取3批样品资料、现场核查报告省药检所样品检验报告通知省药监局申请生产现场检查抽取1批样品现场检查报告国家局综合意见Maomao3323制作第十四页，共六十三页。化药申报资料项目申报流程简介全套技术资料要求Maomao3323制作第十五页，共六十三页。全套技术资料的内容6类原料药报生产1~4号、6~12号、14~16号、28号。没有说明书起始物料来源放在8号，没有13号无临床试验，不用29、30号Maomao3323制作第十六页，共六十三页。全套技术资料的内容6类报生产速释口服固体制剂可以申请免生物等效试验的1~8号、10~16号、28~30号。没有9号，无结构确证29主要阐述申请免临床（或者免生物等效）的理由。30号适当简化。Maomao3323制作第十七页，共六十三页。全套技术资料的内容6类固体口服制剂报生产不能免除生物等效或临床试验的临床试验前1~8号、10~16号、28~30号。临床试验后28~32号、发生变更的资料。没有9号，无结构确证缓释、控释制剂、体内外无相关性或相关性不好的固体制剂Maomao3323制作第十八页，共六十三页。全套技术资料的内容6类普通注射剂报生产申请免临床1~8号、10~16号、21号、28号。21号需提前做，时间较长Maomao3323制作第十九页，共六十三页。全套技术资料的内容6类特殊注射剂报生产临床试验前1~8号、10~16号、21号、28~30号。临床试验后28~32号、发生变更的资料。脂质体、微球、微乳等注射剂Maomao3323制作第二十页，共六十三页。全套技术资料的内容6类滴眼剂报生产申请免临床1~8号、10~16号、21号、28号。21号需提前做，时间较长Maomao3323制作第二十一页，共六十三页。全套技术资料的内容5类报临床1~5号、7~8号、10~16号、(21号)、28~30号。没有9号，无结构确证注射剂增加21号Maomao3323制作第二十二页，共六十三页。全套技术资料的内容5类临床试验后报生产1~6号、12号、14号、28~32号，重新整理的与变更相关的资料和补充的资料。没有9号，无结构确证；仍要按资料项目顺序排列。Maomao3323制作第二十三页，共六十三页。全套技术资料的内容3类原料+3类制剂报临床原料：1~5号、7~20号、23~25号、28~30号。制剂：1~5号、7~8号、10~20号、(21号)、23~25号、28~30号。17(药效)、18(药理)、19(急毒)、20(长毒)、23(致突变)、24(生殖毒性)、25(致癌)可用文献代替；注射剂提供21号、仅放在制剂中；相同资料可以互相参阅。Maomao3323制作第二十四页，共六十三页。全套技术资料的内容3类原料+3类制剂报生产原料：1~6号、12号、14号、28~32号，重新整理的与变更相关的资料和补充的资料。制剂：1~6号、12号、14号、28~32号，重新整理的与变更相关的资料和补充的资料。相同资料可以互相参阅。Maomao3323制作第二十五页，共六十三页。全套技术资料的内容3类原料+6类制剂报生产需临床试验的临床试验前原料：1~20号、23~25号、28~30号。制剂：1~8号、10~20号、(21号)、23~25号、28~30号。17、18、19、20、23、24、25可用文献代替；注射剂提供21号、仅放在制剂中；相同资料可以互相参阅。Maomao3323制作第二十六页，共六十三页。全套技术资料的内容3类原料+6类制剂报生产需临床试验的临床试验后原料：28～32以及其他变更和补充的资料。制剂：28～32以及其他变更和补充的资料。17、18、19、20、23、24、25可用文献代替；注射剂提供21号、仅放在制剂中；相同资料可以互相参阅。Maomao3323制作第二十七页，共六十三页。全套技术资料的内容3类原料+6类制剂报生产不需临床试验的原料：1~20号、23~25号、28号。制剂：1~8号、10~20号、(21号)、23~25号、28~30号。17、18、19、20、23、24、25可用文献代替；注射剂提供21号、仅放在制剂中；相同资料可以互相参阅。29号阐述免临床理由，30号可简单整理。Maomao3323制作第二十八页，共六十三页。问题---基本信息问题---管理信息问题---药学研究Maomao3323制作第二十九页，共六十三页。问题-基本信息药品注册分类错误未提供关联申请受理号未提供研制情况申报表药品注册研制现场核查报告内容缺项Maomao3323制作第三十页，共六十三页。药品注册申报分类错误主要集中在改变剂型品种申请中研究中未进行动态信息跟踪对研发品种整体情况认识不充分Maomao3323制作第三十一页，共六十三页。未提供关联申请受理号关联申请受理号指在一个药品注册申请中,与其相关的、同期申报的本企业或其他企业的原料药、辅料、制剂或其他规格等注册申请受理号。Maomao3323制作第三十二页，共六十三页。未提供关联申请受理号同时受理的原料、辅料是否获批决定了制剂能否最终获批所有规格的制剂需一起审评Maomao3323制作第三十三页，共六十三页。未提供研制情况申报表是每套资料都有此申报表表中可体现的重要数据如原辅料的用量、产量、生产设备等Maomao3323制作第三十四页，共六十三页。药品注册研制现场核查报告内容缺项药理毒理或临床试验部分的现场核查往往被忽略,尤其是委托异地研究机构进行的该部分试验,通常未进行异地试验现场核查;有的虽然在核查项目上填写了核查某些项目,但核查地址中并未提供试验现场地址以及试验单位或人员签名;有的仅对申报资料进行了原始记录核查,但并未到试验现场进行核查。Maomao3323制作第三十五页，共六十三页。问题---管理信息企业证明性文件已过有效期或所载范围不全原料药证明性文件已过有效期或废止或吊销制剂申报生产时原料药仍为赠送进口原料药的相关文件未翻译药包材和容器证明性文件已过有效期改变剂型由不具备生产条件的企业提出Maomao3323制作第三十六页，共六十三页。企业证明性文件已过有效期或所载范围不全证明性文件超出有效使用期限营业执照、生产许可证、GMP证书、批准文件（注册证）Maomao3323制作第三十七页，共六十三页。企业证明性文件已过有效期或所载范围不全药品生产许可证及变更记录页载明的生产范围未涵盖申报品种新建车间或新增剂型,应提供增加了所报药品生产范围的变更记录许可证标注口服液,不能申报口服溶液剂;许可证标注软膏,不能申报乳膏剂青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品,许可证中必须单独注明Maomao3323制作第三十八页，共六十三页。企业证明性文件已过有效期或所载范围不全粉针剂粉针剂（头孢类）粉针剂（含头孢类）Maomao3323制作第三十九页，共六十三页。企业证明性文件已过有效期或所载范围不全原料药的申请药品生产许可证及变更记录页中也必须载明具体的原料药名称Maomao3323制作第四十页，共六十三页。原料药证明性文件已过有效期或废止或吊销原料药合法来源的证明性文件包括:批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等批准证明性文件已过有效期是常见问题Maomao3323制作第四十一页，共六十三页。原料药证明性文件已过有效期或废止或吊销申报时关联的原料药已经批准的批准文号是否已被废止,药品生产许可证是否已被吊销或已撤回原料药为提前或同期申报的,原料药申请经审评是否退审Maomao3323制作第四十二页，共六十三页。制剂申报生产时原料药仍为赠送在申报生产阶段一般使用的原料药不应再系赠送。为了保证原料药来源的一致性,应明确原料药来源,并提交长期供货协议或合同。Maomao3323制作第四十三页，共六十三页。进口原料药的相关文件未翻译对于进口的原料药企业未对提交的有关外文资料进行翻译,应该根据法规的要求,注意提交该部分文件的中文翻译资料。Maomao3323制作第四十四页，共六十三页。药包材和容器证明性文件已过有效期《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》,很多已过有效期,但是又未提交再注册受理通知书,故很难证明其仍然具备法律效应。非书面发补Maomao3323制作第四十五页，共六十三页。改变剂型由不具备生产条件的企业提出改剂型申请,如某片剂改为干混悬剂,由不具备生产条件的研究机构提出申请。《药品注册管理办法》已明确规定,对于不改变给药途径的普通制剂改剂型,应由具备生产条件的企业提出而对于靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型则可由研究机构申报。Maomao3323制作第四十六页，共六十三页。问题---药学研究原料药生产工艺资料欠缺缺少有关物质的质控研究图谱溯源及真实性问题难溶性药物未进行溶出度考察注射剂研究中的问题Maomao3323制作第四十七页，共六十三页。原料药生产工艺资料欠缺以下做法出现问题较多采用粗品精制制备原料药购买中间体一步反应制备原料药购买游离酸、碱一步成盐制备原料药(不包括原料药为无机化合物,以及市售中间体本身为已批准上市的原料药)Maomao3323制作第四十八页，共六十三页。原料药生产工艺资料欠缺应该关注原料及原料药的所有生产过程及质量控制措施,并提供详细的相关资料,这是药品生产全面质量控制和药品质量技术审评所不可或缺的重要资料。奥美拉唑（药审中心传递给企业的信号）Maomao3323制作第四十九页，共六十三页。缺少有关物质的质控研究有关物质起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、异构体,以及贮藏过程中的降解产物等不能仅以同品种质量标准中未收载该项目而作为依据,进而免于其考察研究；有关物质不列入检查并不意味着可以不进行研究。Maomao3323制作第五十页，共六十三页。缺少有关物质的质控研究5-羟甲基糠醛(5-HMF)是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物,其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸,或发生聚合反应,对人体横纹肌及内脏均有损伤作用。葡萄糖等单糖注射剂、用葡萄糖注射液配伍的稳定性试验Maomao3323制作第五十一页，共六十三页。缺少有关物质的质控研究β-内酰胺类抗生素有必要对聚合物进行充分的考察研究,Maomao3323制作第五十二页，共六十三页。图谱溯源及真实性问题研究数据与图谱雷同、一图多用、图谱时间与数据列表中的时间不一致、图谱峰数与数据列表峰数不一致、图谱运行时间与进样时间矛盾等。Maomao3323制作第五十三页，共六十三页。图谱溯源及真实性问题Maomao3323制作第五十四页，共六十三页。难溶性药物未进行溶出度考察难溶性药物(通常指在水中微溶或不溶的),其口服固体制剂的质量标准中必须设立溶出度检查项,如果未进行溶出度考察则不予通过Maomao3323制作第五十五页，共六十三页。注射剂研究中的问题灭菌工艺不符合要求终端灭菌工艺的灭菌温度、灭菌时间不符合要求,且没有进行灭菌工艺验证;采用无菌生产工艺,但滤膜孔径大于0.22μmMaomao3323制作第五十六页，共六十三页。注射剂研究中的问题未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》对注射剂中使用的抑菌剂或抗氧剂进行定量检查和控制研究,保证其最低有效浓度并控制其安全性风险Maomao3323制作第五十七页，共六十三页。问题---药理毒理研究特殊剂型未提供必要的药理毒理试验.注射剂或外用制剂未提供特殊安全性试验Maomao3323制作第五十八页，共六十三页。特殊剂型未提供必要的药理毒理试验存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给