结晶操作方式

药物分离与纯化课程结晶操作方式大纲1.结晶操作方式2.结晶操作控制结晶操作

结晶操作既要满足生产规模的要求，又要符合产品质量要求。

结晶过程分分批操作和连续结晶。连续结晶操作有很多显著的优点，特别是大规模生产更合理。优点：(1)冷却法及蒸发法(真空冷却法除外)，采用连续结晶，操作费用低，经济性好。(2)结晶工艺简化，相对容易保证质量。(3)生产周期短，节约劳动力费用。(4)结晶设备的生产能力可比分批操作提高数倍甚至数十倍。(5)操作参数相对稳定，易于实现自动化控制。连续结晶的缺点(1)换热面和器壁上容易产生晶垢，后期的操作条件和产品质量逐渐恶化，清理机会少于分批操作。(2)和操作良好的分批结晶相比，产品平均粒度较小。(3)操作控制上比分批结晶因难，要求严格。分批结晶

为了控制晶体的生长，获得粒度较均匀的产品，必须尽一切可能防止不需要的晶核生成。

小心地将溶液的状态控制在介稳区内。有时可在适当时机向溶液中添加适量的晶种，使被结晶的溶质只在晶体表面上生长。用温和的搅拌，使晶体较均匀地悬浮在整个溶液中，并尽量避免二次成核现象。不同的操作方式对分批冷却结晶过程的影响：

1.速冷，不加晶种；

2.缓冷，不加晶种；

3.速冷，加晶种；

4.缓冷，加晶种。连续结晶操作要求：

1.符合质量要求的产品粒度分布；

2.高的生产强度；

3.尽量降低晶垢产生速度，以延长连续结晶的操作周期；

4.维持结晶器的操作稳定性。连续结晶方法：1．细晶消除：根据淘析原理，在结晶器内部或下部建立一个澄清区，在此区域内，晶浆以很低的速度上流，细小晶粒则随着溶液从澄清区溢流而出，进入细晶消除系统。以加热或稀释的办法使之溶解，然后经循环泵重新回到结晶器。2．产品粒度分级排料：将结晶器中流出的产品先流过分级排料器，小于产品分级粒度的晶体截留后返回结晶器继续长大。3．清母液溢流：调节结晶器内晶浆密度的主要手段有时与细晶消除相结合。一部分排出结晶系统；另一部分则进入细晶消除系统，消除细晶后再回到结晶器中。结晶操作控制

㈠、过饱和度溶液的过饱和度是结晶过程的推动力，直接影响结晶速率和晶体质量；固体产品的内在质量（如纯度）与其外观性状（如晶形、粒度等）密切相关。一般，晶形整齐和色泽洁白的固体产品，具有较高纯度。必须根据产品在粒度大小、分布、晶形以及纯度等方面的要求，选择合适的结晶条件，并严格控制结晶过程。提高过饱和度，可提高结晶速率和收率。溶液黏度增大，杂质含量增加，可能会出现如下问题：①成核速率过快－>晶体细小；②结晶生长速率过快－>在晶体表面产生液泡－>结晶质量；③结晶器壁易产生晶垢－>影响结晶操作；④产品纯度降低。

因此，过饱和度与结晶速率、成核速率、晶体生长速率及结晶产品质量之间存在着一定的关系，应根据具体产品的质量要求，确定最适宜的过饱和度。㈡、温度生物大分子的结晶，一般在较低温度条件下进行，以保证生物物质的活性，还可抑制细菌的繁殖。但温度上升，溶液的黏度下降，可能会使结晶速率下降，因此应控制适宜的结晶温度。㈢、晶浆浓度

提高晶浆浓度,促进溶液中溶质分子间的相互碰撞聚集，获得较高的结晶速率和结晶收率。但相应杂质的浓度及溶液黏度也增大，悬浮液的流动性降低，不利于结晶析出；也可能造成晶体细小，使结晶产品纯度较差，甚至形成无定形沉淀。因此，晶浆浓度应在保证晶体质量的前提下尽可能取较大值。对于生物大分子，通常选择3%~5%的晶浆浓度比较适宜；对于小分子物质（如氨基酸类）则需要较高的晶浆浓度。㈣、流速较高的流速有利于过饱和度分布均匀，使结晶成核速率和生长速率分布均匀；提高流速有利于提高热交换效率，抑制晶垢的产生；流速过高会造成晶体的磨损破碎。㈤、结晶时间包括过饱和溶液的形成时间、晶核的形成时间和晶体的生长时间。※过饱和溶液的形成时间与其方法有关，时间长短不同。※晶核的形成时间一般较短，而晶体的生长时间一般较长；在生长过程中，晶体不仅逐渐长大，而且还可达到整晶和养晶的目的。※结晶时间一般要根据产品的性质、晶体质量的要求来选择和控制。㈥、溶剂与pH值应使目标产物的溶解度较低，以提高结晶的收率。另外，溶剂的种类和pH值对晶形也有影响；案例：普鲁卡因青霉素在水溶液中的结晶为方形晶体，而在醋酸丁酯中的结晶为长棒。因此，需通过实验确定溶剂的种类和结晶操作的pH值，保证结晶产品质量和较高的收率。

㈦、晶种

加晶种进行结晶是控制结晶过程、提高结晶速率、保证产品质量的重要方法之一。工业上常用晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。㈧、搅拌与混合增大搅拌速度，可提高成核速率搅拌利于溶质的扩散而加速晶体生长；但搅拌速率过快会造成晶体的剪切破碎，影响结晶产品质量。工业生产中，为获得较好的混合状态，同时避免晶体的破碎，一般通过大量的试验，选择搅拌桨的形式，确定适宜的搅拌速度，以获得需要的晶体。采用直径及叶片较大的搅拌桨，降低转速，或采用气体混合方式，以防止晶体破碎。㈨、结晶系统的晶垢

为防止晶垢的产生，或除去已形成的晶垢，一般可采用下述方法：①器壁内表面采用有机涂料，保持壁面光滑，可防止在器壁上进行二次成核而产生晶垢；②提高结晶系统中各部位的流体流速，并使流速分布均匀，消除低流速区内晶体沉积结垢；③外循环液体为