生物制药生产管理

生物制药工艺课程生物制药生产管理

案例第一节药品生产的原则1.药品的生产和包装生产指令的下达由生产管理部门根据生产计划下达生产前的准备：领料；试制；检查生产过程中的工艺管理无菌产品药液的灭菌管理：最终灭菌大容量注射剂从配制到灌装4小时内完成2.生产批次的划分批（Batch)

指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均以质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号管理：编制药品批号和确定生产日期一批一号；生产日期不得迟于产品成型或灌装前最后混合(总混）的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期批次的划分①大小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的匀质产品为一批。同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；②粉针剂以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。③冻干粉针以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的匀质产品为一批。④口服或外用的固体、半固体制剂(中西药)

在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的匀质产品为一批。

⑤

口服或外用的液体制剂

在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的。⑥原料药连续生产的原料药在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药由一定数量产品，经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。⑦中药制剂批次的划分固体制剂同④液体制剂、浸膏、流浸膏等同上⑤4.检查产量和物料平衡投料按处方量的100％投料正常偏差物料平衡的管理1、物料平衡和收率的概念收率：也称合格率，在药品生产中，产品（或中间产品）的合格产出数量与投入数量的比值称为收率。

物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围;是一个质量管理的问题。包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料的数额平衡。GMP规定物料平衡的限度可允许存在正常偏的差。当生产处于正常情况时，物料平衡的结果应在正常的偏差范围内，这个范围即为物料平衡限度，它应从生产经验中得出，取在正常情况下连续生产的几十批产品计算其物料平衡，根据数据所处的范围，制定出该产品的平衡限度。限度设置不宜过大或过小。2、物料平衡限度

包装管理1.物料平衡检查：发现待包装产品、印刷包装材料以及成品有显著差异时，应当进行调查，为得出结论前，成品不得放行。2.剩余包装材料包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。清场的概念是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产操作人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。目的是防止药品的混淆和污染清场的范围

清场管理清场工作的内容物料的清理文件的清理清洁卫生清场工作的规程清场记录清场合格证的发放第二节防止生产中污染和混淆的措施

生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中的原材料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五大引起污染和混淆的因素进行控制外，还应采取相应的措施。1．生产前认真检查生产前应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。2．生产工艺布局合理工艺布局合理，生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。3．严格按照工艺规程生产（1）严格按工艺规程的要求，在规定洁净度的生产场所生产，采取防止尘埃的产生和扩散的措施，控制洁净室人员，定期监测生产环境的洁净状况。（2）生产区域专一，不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。（3）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾或生物体引起的交叉染，应安装排风等相应的设备防止粉尘飞扬。4．状态标志明确（1）生产状态标志应标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。（2）生产设备状态标志应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维修，对已损坏报废的设施，应从生产线上搬出。（3）容器状态标志应标明内容物的情况，如品名、规格、批号、状态(半成品、中间体、回收料等)。（4）卫生状态标志应标明生产线、设备、容器等卫生状况，如已清洁、已消毒、已清场等。5．其他方面（1）生产过程中必须按工艺要求、控制要点进行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归入批生产记录中。（2）检选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不宜再用于其他的药材的洗涤。不同药性的药材不得在一起洗涤，洗涤的药材及切制的饮片和炮制品不得露天干燥、着地堆放。（3）为防止药材被微生物污染，可采用对药材灭菌的方法来控制。药材及中间产品的第三节

工艺用水管理一、工艺用水的分类制药工艺用水分为四大类：饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。3．注射用水注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。目前一般采用蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。过滤膜的孔径应为≤0.45μm。常用的滤膜的孔径有0.45μm和0.22μm注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢或其他已验证不对水质产生污染的材料。注射用水的监护注射用水适宜贮存在优质低碳不锈钢贮灌内。贮灌的通气口要安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。应在70℃以上保温循环。第四节

灭菌管理一、灭菌方法(一)热力灭菌湿热灭菌法；干热灭菌法(二)滤过灭菌：注射剂的滤过(三)辐射灭菌：成品的灭菌(四)环氧乙烷灭菌：医疗器械的灭菌(五)灭菌过程中的指示剂三、