病理生理学：09应激

第九章应激（stress）

stress

第一节概述特异性反应组织坏死酸中毒非特异性适应反应Stress与刺激因素性质无直接关系化脓内环境改变外环境改变心理社会因素刺激

1．应激（Stress）

应激是指机体在受到一定强度的应激原（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应。

2．应激原(Stressor)

应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。外环境因素内环境因素心理和社会因素基本概念

生理性应激：防御性反应，有利于调动机体潜能病理性应激：可引起机体自稳态的严重失调根据对机体的影响程度分：根据应激原的性质不同分：躯体性应激和心理性应激（良性应激）（劣性应激）按应激原的作用时间分：急性应激和慢性应激

第二节应激的躯体反应

应激原神经、内分泌、免疫功能改变细胞对应激的反应信号处理及转导功能代谢改变基因表达改变生理性应激（适应，稳态恢复）病理性应激（损伤与疾病）机体内稳态失衡

神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）糖皮质激素分泌↑一、应激的神经内分泌反应

1.结构基础桥脑蓝斑交感神经及肾上腺髓质

应激原大脑皮层边缘系统海马杏仁复合体儿茶酚胺情绪反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

（1）中枢效应引起兴奋、警觉及焦虑、愤怒等情绪反应。（脑区中去甲肾上腺素释放）

（2）外周效应血浆儿茶酚胺类物质（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）浓度迅速增高。

（蓝斑的下行纤维）2.基本效应

3.防御意义（1）心率↑，心收缩力↑，心输出量↑、BP↑，组织的血液供应↑。（2）血液重新分布，保证心、脑、骨骼肌的血供。（3）支气管扩张，有利于改善肺泡通气，提供更多的氧。（4）糖原、脂肪分解↑，能量产生增加。使机体处于唤起状态。

4.不利影响持续及强烈的交感肾上腺髓质系统兴奋可引起：代谢率↑、能量消耗↑：如心肌耗氧量↑。血小板数目↑，黏附聚集↑

→血液黏度↑，易于形成血栓。肾、胃肠缺血性损伤心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血

ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质

躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)

HPA轴基本效应（1）中枢效应还可促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑交感肾上腺髓质轴发生交互作用。适量CRH↑→促进适应→兴奋或愉快感。过量CRH↑→适应障碍→焦虑、抑郁和食欲不振等。

（2）外周效应(糖皮质激素(glucocoticoid,GC)引起）GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。

促进蛋白质的分解和糖异生，将血糖维持在高水平强大的抗炎，抑制免疫的自稳作用。（抑制嗜中性白细胞的活化，抑制炎症介质和细胞因子的生成，通过GR实现）稳定溶酶体膜，减轻溶酶体酶对组织的损伤（诱导巨皮质素的产生）允许作用（维持循环系统对儿茶酚胺的反应性）GC分泌增多的代偿意义

GC持续增加产生的不利影响

抑制免疫功能，使机体的免疫力下降，易发生感染抑制甲状腺轴和性腺轴，导致内分泌紊乱性功能减退使儿童生长发育迟缓产生一系列的代谢改变，如血脂升高、血糖升高，

中枢神经系统的变化蓝斑区神经元兴奋，其投射区（杏仁体、海马、下丘脑）去甲肾上腺素增加，出现紧张、专注、焦虑、恐惧及愤怒等情绪反应。室旁核神经元兴奋，CRH分泌增多，使HPA轴兴奋，也可通过边缘系统导致情绪行为变化；还可通过与蓝斑的联系促进蓝斑-交感肾上腺髓质系统。大脑皮层、边缘系统、杏仁体、海马、下丘脑、脑桥蓝斑。

ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质

躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核

名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑（室旁核）↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性应激↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量应激时其它激素变化及其适应代偿意义

二、应激时免疫系统的反应应激，如感染、急性损伤可直接引发免疫反应，也可通过神经内分泌系统导致免疫功能的改变（免疫细胞可表达神经-内分泌激素受体）。免疫系统则能通过产生的多种神经内分泌激素和细胞因子，改变神经-内分泌系统的活动。神经、内分泌和免疫系统通过相互间的作用，共同参与对应激的调控。

ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质

躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核

应激时神经、内分泌和免疫系统间的相互作用

三、急性期反应和急性期蛋白感染、烧伤、大手术、创伤等应激原诱发机体产生的一种快速的防御反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化等。急性期反应时血浆中浓度迅速变化的某些蛋白质称为AP。

急性期反应（Acutephaseresponse,APR）

急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,AP）C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)，血清淀粉样蛋白A,α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶，纤维蛋白原，白蛋白，运铁蛋白等。

APP生物学功能：抑制蛋白酶活化：α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶参与凝血和纤溶：凝血因子Ⅷ和纤维蛋白原，纤溶酶原抗感染、抗损伤：C反应蛋白，补体成分其他作用：铜蓝蛋白活化SOD，清除氧自由基。

四.细胞对应激原的反应应激反应是非常保守的反应，不仅存在于高等动物，也存在于低等动物及单细胞。当细胞处于不利环境（低氧、冷、热、营养物资缺乏等）和遇到有害刺激（氧自由基、射线、化疗药物等）时所产生的防御或适应性反应称为细胞应激（cellularstress）。热休克反应/热应激是最早发现的细胞应激类型。

非分泌型蛋白质生物机体在热应激（或其他应激）时所表现的以基因表达改变和热休克蛋白生成增多为特征的反应。热休克蛋白：热应激（或其他应激）时新合成或合成增多的一组蛋白质。热休克反应(heatshockresponse):

诱导HSP产生的因素

HSPOtherproteins

帮助蛋白质的折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)

降解(degradation)

——分子伴侣(molecularchaperone)功能.HSP的功能：

热休克蛋白的分子伴娘功能HSPHSPHSPHSP应激新合成的多肽链

HSPHSF三聚化向核内转移HSP基因表达胞浆中核内变性蛋白HSE:nGAAnnTTCn热休克元件HSP表达的调控5’HSP基因

HSP70热应激HSF蛋白变性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70

除了热刺激外，能导致细胞应激的其他应激原还有：射线、紫外线、低氧、营养缺乏、温度或渗透压改变、过量的活性氧（ROS）等。细胞的应激反应包括一系列高度有序事件，如细胞对应激原的感知，应激原诱发的细胞内信号转导和激活特定转录因子，导致基因表达的改变，诱导多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的蛋白。其他类型的细胞应激：

活性氧UV电离辐射缺氧渗透压变化炎症因子冷热机械作用毒物激活细胞的信号转导通路基因表达改变适应反应（存活）或发生细胞凋亡

第三节心理性应激

心理性应激（psychologicalstress）是指机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、行为和情绪改变的心理紧张状态。

一、心理性应激时的情绪和行为改变1.适度的心理性应激可导致积极的心理反应，提高个体的警觉水平，有利于集中注意力，提高判断和应对能力。2.严重心理应激或慢性心理应激

可导致焦虑、紧张、孤独、易怒、不合群、仇恨和沮丧，出现攻击性行为。甚至出现抑郁、自闭和自杀倾向。

二、心理应激对认知的影响反复应激可引起海马结构与功能异常，导致认知能力降低。如长时间的噪音环境可以使学龄儿童学习认知能力降低。海马是糖皮质激素受体的高度集中区。急性应激时分泌的糖皮质激素能抑制大脑颞叶和海马的功能，影响短期记忆。反复应激使海马神经元持续暴露于高糖皮质激素环境，引起海马神经的退行性改变和破坏。

三、心理应激对功能代谢的影响及其与疾病的关系长时间的心理应激可影响机体的代谢和器官功能，导致亚健康状态，并参与疾病，如心绞痛、自身免疫性疾病、心血管病、肿瘤等的发生和发展。与心理应激相关的躯体性疾病多数又可归属为心身疾病。

四、影响心理性应激发生的因素性格类型、经历和经验以及应激原是否具有可预期性和可控制。积极地人生态度和良好的心情以及适度的锻炼可以缓解压力和削弱应激原的影响，而不良的生活习惯能加重应激反应。培养乐观积极的生活态度和开朗的个性，回避过强的心理应激原，增强耐受挫折和应对处理负性生活事件的能力，以及遇到问题时积极的与人沟通，对于防止心理性应激十分重要。

第四节应激时机体的代谢和功能变化

以及与疾病的关系适度应激可出现一系列生理反应，如神经内分泌、体液和细胞水平的变化，还会导致心理反应，这些变化可导致机体的功能和代谢改变，使机体能迅速适应变化的内外环境，产生保护性作用。过强或持续时间过长的应激反应，无论是躯体的还是心理的，都可导致代谢异常和器官功能紊乱，从而发生疾病。应激性疾病：应激引起的疾病，如应激性溃疡。应激相关疾病：应激诱发或加重的疾病，如原发性高血压、冠心病、溃疡性结肠炎、抑郁症等。

一、物质代谢的变化糖、脂肪和蛋白质的分解代谢增强，代谢率明显升高儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素等促进分解代谢的激素胰岛素防御意义：为机体应付“紧急情况”提供足够的能量。

应激时，交感神经被激活，大量儿茶酚胺和加压素被释放，加上肾上腺皮质分泌大量糖皮质激素，循环与组织肾素–血管紧张素系统激活，使心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血压升高，从而保证应激状况下组织，特别是重要脏器的供血需要。二、应激时心血管功能改变和异常

原

但强烈的应激以及长时间的心理性应激可对心血管系统产生不利影响，促进下述心血管疾病的发生与发展。高血压和冠心病心律失常和心源性猝死

慢性应激时，出现食欲降低，可能与CRH的分泌增加有关。还可发生胃肠运动的改变。肠易激综合征：临床上主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但没有发现肠道明显的形态和生化方面的异常。其发生与心理性应激密切相关。三、消化道功能的改变和应激性溃疡（一）应激时消化道功能的改变

（二）应激性溃疡（stressulcer）指患者在遭受严重应激，如严重创伤及大手术、重病等情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性病变。表现为胃肠黏膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。

发生机制：

交感-肾上腺髓质系统兴奋→胃和十二指肠黏膜小血管收缩→黏膜缺血、缺氧→粘膜受损糖皮质激素→蛋白质合成减少分解增加→胃肠黏膜上皮细胞的再生和修复能力降低1.胃肠黏膜缺血

2.黏膜屏障功能低下黏膜缺血→能量不足→碳酸氢盐和黏液产生减少糖皮质激素→胃酸和蛋白酶的分泌增加，胃黏液分泌减少→黏膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖于黏膜表面的碳酸氢盐-黏液层组成的胃黏膜屏障破坏。黏液减少→胃酸中的H+反向逆流入黏膜增多，碳酸氢盐减少→中和胃酸的能力减弱黏膜血流减少→不能将弥散入黏膜的H+及时运走→H+在黏膜内积聚造成损伤