氟喹诺酮从抗菌药到降血脂新药的发现

周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973项目等的资助。获得多份新药证书和专利。第一页，共三十七页。氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现

周伟澄研究员上海医药工业研究院2014年3月第六届世界农药科技与应用发展学术交流会第二页，共三十七页。心血管疾病概况全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严重，患者还在增加降血脂药物已成为全球第一类畅销药物高血脂：胆固醇，甘油三酯第三页，共三十七页。脂蛋白分类乳糜微粒(CM)d<0.94g/ml极低密度脂蛋白(VLDL)d＝1.006~0.94低密度脂蛋白(LDL)d=1.006~1.063，LDL越高，动脉粥样硬化的风险越大高密度脂蛋白(HDL)d>1.063，HDL越高，动脉粥样硬化风险越小第四页，共三十七页。降血脂药物的分类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL胆固醇吸收抑制剂：依替米贝纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDL胆酸螯合剂：离子交换树脂烟酸第五页，共三十七页。上市的他汀药物第六页，共三十七页。阿托伐他汀:bestinclass第七页，共三十七页。他汀类药物作用机制HMG-CoAreductaseHMG-CoARedactaseInhibitor第八页，共三十七页。他汀类药物构效关系第九页，共三十七页。侧链的结构改造3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R(碳链为单键)氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体开环羧酸的活性优于内酯第十页，共三十七页。连接链的结构改造必须两个碳，增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性第十一页，共三十七页。母环:六氢萘不是必需基团全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基第十二页，共三十七页。药物作用的选择性特异性毒性：横纹肌肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制药物进入肌细胞靠被动扩散高亲脂性有利于被动扩散肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现第十三页，共三十七页。氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用第十四页，共三十七页。上市药物22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星

第十五页，共三十七页。本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反应(SNAR)ZhenfaZhang,WeichengZhou.TetrahedronLett2005,46:3855Zhenfazhang,WeichengZhou,AizhenYu.BioorgMedChem

Lett2004,14:393ZhenfaZhang,AizhenYu,WeichengZhou.BioorgMedChem2007,15:7274张贞发，周伟澄.中国医药工业杂志2002,33:209第十六页，共三十七页。本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究XiangMa,WeichengZhou,RetoBrun.BioorgMedChemLett2009,19:986第十七页，共三十七页。本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究ZhengyanCai,WeichengZhou,LixinSun.BioorgMedChem2007,15:7809ZhengyanCai,WeichengZhou,LuyongZhang.JChinPharmSci2010,19:15QunHao,ZhengyanCai,WeichengZhou.ChemBiolDrugDes2011,78:730第十八页，共三十七页。本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究ShikuiZhao,WeichengZhou,JunLiu.BioorgMedChem2009,17:7915ShikuiZhao,WeichengZhou.SynCommun2011,41:20第十九页，共三十七页。

匹伐他汀先导化合物目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权X=O,S,N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S≥O>N实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,CH(CH3)2,cyclopropylR’=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)第二十页，共三十七页。化学合成SIPI-4887QunHao,JingPan,YongjiaLi,ZhengyanCaiandWeichengZhou.OrgProcessResDev2013,17:921-926

第二十一页，共三十七页。体外抑制HMGCoA还原酶的IC50

SIPI-4884对HMGCoA还原酶的抑制作用明显优于现有药物

第二十二页，共三十七页。高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学n=8第二十三页，共三十七页。SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用

-58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2fold3.1fold3.08fold**:p<0.01;*:p<0.05第二十四页，共三十七页。豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀SIPI4884可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)没有影响阿托伐他汀组，降低LDL-C的同时，也降低了HDL-C提示SIPI-4884具有优于阿托伐他汀的作用特点

-40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9倍1.2倍第二十五页，共三十七页。SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影响

*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较第二十六页，共三十七页。SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较第二十七页，共三十七页。SIPI-4887低剂量组SIPI-4887中剂量组SIPI-4887高剂量组阿托伐他汀组

正常组模型组SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响第二十八页，共三十七页。小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度29研究结果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高，提示药物会向肝脏聚集第二十九页，共三十七页。SIPI-4887(H3)在SD大鼠体内ADME性质：约15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外吸收的药物主要分布在肝中代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1，代谢产物M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成M2M1体外实验证明为活性物上述结果支持药物肝靶向的设计药代特点和肝靶向药代性质：不经P450酶系代谷胱甘肽代谢物具有活性SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径

第三十页，共三十七页。代谢产物M1的合成及抑酶活性SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性第三十一页，共三十七页。AchievementProduct:SIPI-4887作为1类新药开发PatentPaper第三十二页，共三十七页。已授权中国专利7份，美国专利2份蔡正艳，周伟澄.4-(氟－苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法授权专利号ZL200510031049.4，授权日2008年12月24日蔡正艳，周伟澄，郝群.喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用授权专利号：ZL2.4,授权日：2010年8月25日蔡正艳，周伟澄.4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用授权号：ZL2.7,授权日：2010年12月8日蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇.喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用授权专利号：ZL2.7，授权日：2011年8月31日赵士魁，周伟澄，汤洁盈.2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用授权号：ZL2.0，授权日：2012.8.29赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳.2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用授权号：ZL2.8,授权日：2012年6月27日潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光.一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用授权号：ZL2.5,授权日：2013年4月3日ZhengyanCai,WeichengZhou,QunHao,ZhenhuaShi,YuchengSheng,MingyuShi,QingningLiang.Quinolonecompounds,pharmaceuticalcomposition,preparationmethodsandusesthereof授权号：US8227612B2授权日：Jul.24,2012ZhengyanCai,WeichengZhou,QunHao.QuinolineCompounds,Intermediates,PreparationMethodsandUsesthereof授权号：US8349867B2，授权日：Jan8,2013第三十三页，共三十七页。发表该课题相关SCI论文ZhenfaZhang,WeichengZhouandAizhenYu.Synthesisandantibacterialactivityof7-(substituted)aminomethylquinolonesBioorgMedChemLett

2004,14:393-395ZhenfaZhang,WeichengZhou.Arylationofnitromethane:maskednucleophilicformylationoffluoroquinolones.TetrahedronLett2005,46:3855ZhenyanCai,WeichengZhou,LixinSun.SynthesisandHMGCoAReductaseInhibitionof4-ThiophenylQuinolinesasPotentialHypocholesterolemicAgentsBioorgMedChem2007,15:7809XiangMa,WeichengZhou,RetoBrun.Synthesis,invitroantitrypanosomalandantibacterialactivityofphenoxy,phenylthioorbenzyloxysubstitutedquinolonesBioorgMedChemLett2009,19:986ShikuiZhao,WeichengZhou,JunLiu.SynthesisandHMG-CoAreductaseinhibitionof2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinolinemevalonolactonesBioorgMedChem2009,17:7915ShikuiZhao,WeichengZhou.AregioselectiveSNArreactionofpoly-halo-quinoline-3-carboxylateswithphenol,thiophenolorN-methylanilineSynCommuni2011,41:20QunHao,ZhengyanCai,JingPan,Yongjia,Li,YuyeXia,YangMin,YuchenShengandWeichengZhou.SynthesisandAnti-HypercholesterolemicEvaluationsofCalciumSaltsof4-SubstitutedQuinoline-BasedMevalonicAcidChemBiolDrugDes2011,78:730QunHao,JingPan,YongjiaLi,ZhengyanCaiandWeichengZhou.DevelopmentofaPracticalandEfficientSynthesisofSIPI-4884,aHMGCoAReductaseInhibitorfortheTreatmentofHypercholesterolemiaOrgProcessResDev2013,17:921-926第三十四页，共三十七页。已发表相关论文郝群，蔡正艳，潘竞，李泳佳，周伟澄.(3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯硫基喹啉-6,7,8-三氟-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸钙有关物质的合成中国医药工业杂志

2010，41(12):884-890蔡正艳，周伟澄.3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的构效关系研究进展中国新药杂志2006，15(22):1907-1912赵士魁，周伟澄.降血脂药物研究进展中国医药工业杂志

2009，40(7):536-