病例报告表的设计

所有研究者是有三个文件联系在一起①试验方案(Protocol)②病例报告表(CaseReportForm，CRF)③统计分析计划(StatisticalAnalysisPlan，SAP)所有的参加者都忠实地执行这三个文件。目前一页\总数五十八页\编于二十一点病例报告表(CRF)的设计目前二页\总数五十八页\编于二十一点1.CRF的定义和功能2.CRF的种类3.CRF的设计原则4.CRF的构成要素5.CRF的设计6.CRF设计中的注意事项病例报告表

（CaseReportForm，CRF）目前三页\总数五十八页\编于二十一点病例报告表

（CaseReportForm，CRF）CRF的设计优劣及填写质量将直接影响着临床试验资料收集的完整性和准确性，甚至导致临床试验的失败。目前四页\总数五十八页\编于二十一点中国2003《药物临床试验质量管理规范》GCP对CRF的定义是：按照试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名研究对象在研究过程中的数据。人用药品注册技术国际协调组织（ICH）的GCP对CRF的定义是：CRF是一种印刷的、可视的或者电子版的文件，用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息。1.CRF的定义和功能目前五页\总数五十八页\编于二十一点1.CRF的定义和功能是临床研究中收集、记录和保存数据资料的重要载体是研究方案的准确体现方便记录和计算机整理、分析是研究统计、总结、报批的重要依据是今后申办者和临床研究人员惟一能够有权保留的试验数据资料目前六页\总数五十八页\编于二十一点2.CRF的种类目前使用的CRF主要有两种：

①书面CRF；

②电子CRF（e-CRF）目前七页\总数五十八页\编于二十一点①书面CRF板式：书式(Booktype)、分册书式和就诊分册式(Visittype)。书式CRF：按照项目内容与时间顺序排列，每位受试者一册；分册书式CRF：分册形式多样，最常用的是按就诊时点分册，每册CRF完成后，监查员即可进行原始资料的核对（SourceDataVerification,SDV），然后回收该册CRF交付数据管理部门；其次是按使用者分册；按评价时期分册；按有效性项目、安全性项目、背景资料等项目来分册。就诊分册式CRF：国外常用，具有获取数据速度快，能够及时发现并今早纠正试验中存在的问题，更有利于数据质量管理，特别适用于较长期的临床试验。但存在印刷成本增加、工作程序复杂化、占用大量存储空间等问题。目前八页\总数五十八页\编于二十一点①书面CRF就诊分册式CRF书面CRF目前九页\总数五十八页\编于二十一点②e-CRFe-CRF是随着电子数据获取系统(Electronicdatacapture，EDC)的普及而得到使用。通常人们将e-CRF与EDC相提并论，其实两者是有区别的。EDC是为申办者收集电子的临床试验数据的一项技术，而临床数据交换标准协会（ClinicalDataInterchangeStandardsConsortium，CDISC）对e-CRF的定义为：根据试验方案设计的，可用于稽查的电子记录，用来记录试验方案要求的每位受试者的信息，向申办者报告；CRF中的数据项与他们关联的注释、注解与签名形成电子化的链接，e-CRF具有一些特殊的要素、电子逻辑检查及其他特殊功能。目前十页\总数五十八页\编于二十一点随着国家政策的严厉，在临床研究中使用即时、等级划分、即时锁定的多方控制系统或平台会给申办者、研究者、统计人以快捷方便的工作便利，实时分享数据，中心数据录入的同时CRA就监察和提疑问，保证了数据的质量、缩短了试验周期。有利于采集海量医疗信息、分析、总结临床数据。合同研究组织(ContractResearchOrganization,CRO)是一种学术性或商业性的科学机构。药品研究注册单位的代表-监查员（Monitor，也称临床研究助理－CRA）②e-CRF目前十一页\总数五十八页\编于二十一点目前十二页\总数五十八页\编于二十一点目前十三页\总数五十八页\编于二十一点3.CRF的设计原则CRF设计应与方案设计、数据库设计大致同步，以便从不同角度审视试验设计与数据管理，保证方案中有关数据收集内容的合理可行，保证收集的数据正确地映射到用于统计分析的数据库中。CRF设计的要求有以下五个方面：

①必须遵循临床试验方案

②易于理解、易于填写

③便于录入和适于统计分析

④便于存档与读取

⑤与方案和数据库保持一致目前十四页\总数五十八页\编于二十一点①必须遵循临床试验方案临床试验方案中所涉及的问题必须体现在CRF中，无关信息一定不要出现在CRF中。主要内容：包括研究对象的特征，诊断、纳入、排除标准，干预措施和对照处理信息以及相关的结局指标，研究者也可将患者的知情同意书一并纳人CRF中。CRF项目：既不能太多，也不能太少，更不可重复信息或遗漏信息，如“出生日期”和“年龄”，实际上有“年龄”或“出生日期”某个变量即可。“出生日期”应标注公历日期，提醒研究者不是“阴历”的出生日期。保护患者隐私：CRF上通常不得出现受试者的姓名，受试者姓名一栏常用拼音首字母缩写表示，患者的电话、通讯地址等联系方式也不能收集，从而影响临床试验的随访质量。目前十五页\总数五十八页\编于二十一点②易于理解、易于填写在CRF设计时，问题要表达清晰，无歧义，容易理解，易于回答。格式和顺序要符合医生的诊疗习惯和临床试验流程，以便于研究人员填写，如观察指标中涉及望、闻、问、切的项目，则CRF中的条目也应按这个顺序进行设计；要考虑不同使用者（研究者、临床研究协调员、监查员、数据管理员、统计学家等）的语言、专业、文化背景，尽可能达到对CRF的理解趋于一致，从而得出可靠、一致的数据；必要时拟定一份CRF完成指南使用者参考。尽量避免意义不明确的问题，如“你经常头痛吗？”应将“经常”进行量化，应修改为“你通常一周有几天头痛？”，便于作答。对于某些难以具体定义程度的指标，可设计为刻度尺，如受试者症状的改善程度、对治疗的满意度等。目前十六页\总数五十八页\编于二十一点③便于录入和适于统计分析CRF的设计要尽量客观化、量化和编码，尽量减少文字描述，以方便数据录入和统计分析。在编码时，需充分考虑到编码的一贯性、合理性。目前十七页\总数五十八页\编于二十一点③便于录入和适于统计分析目前十八页\总数五十八页\编于二十一点③便于录入和适于统计分析目前十九页\总数五十八页\编于二十一点④便于存档与读取。在每页或每一回收单元的封面或书脊上标识便于识别的标识符和分册名。目前二十页\总数五十八页\编于二十一点⑤CRF与方案和数据库保持一致目前二十一页\总数五十八页\编于二十一点目前二十二页\总数五十八页\编于二十一点目前二十三页\总数五十八页\编于二十一点123选择题赋值12选择题单位赋值小数点保留删除赋值日月年赋值赋值目前二十四页\总数五十八页\编于二十一点各中心的正常值范围、测量仪器和方法等。目前二十五页\总数五十八页\编于二十一点CRF：年月日顺序录入数据：日月年顺序目前二十六页\总数五十八页\编于二十一点目前二十七页\总数五十八页\编于二十一点4.CRF的构成要素不同的临床试验有各自不同的研究目的，因此各临床试验的CRF设计也会不尽相同。通常情况下，一份CRF可能包括以下内容：（10）中止试验情况（11）受试者在治疗过程中的合并用药情况（12）试验结束时的详细记录（13）实验室检查报告单、化验单的粘贴栏目（14）临床试验单位填写的部分(应有临床试验单位盖章的要求)（15）临床试验质量控制或质量保证人员的签名（16）临床试验监查员的签名。（17）CRF填表人的签名及填写日期(确认CRF填写的完整性)（1）封面（2）填表注意事项（3）临床试验流程（4）纳人/排除标准（5）人口学特征（6）确定受试对象的项目（7）疗效/安全性观测项目（8）受试者纳入研究前的用药或治疗情况（9）与干预和对照相关的不良事件/不良反应的观测项目目前二十八页\总数五十八页\编于二十一点5.CRF的设计CRF终稿CRFDesignerReviewersCRFDesigner医院根据研究方案起草CRFCRF审阅会议反馈意见CRF修订定稿、签章、印刷、派发目前二十九页\总数五十八页\编于二十一点CRF设计和质控的执行者目前三十页\总数五十八页\编于二十一点5.CRF的设计CRF设计主要包括：版面布局设计条目设计。目前三十一页\总数五十八页\编于二十一点5.1CRF的版面设计CRF版面布局设计：①按照试验流程排序；②CRF是清晰可辨的。打印的字体应足够大；填写栏、框的大小适宜，易于填写与辨认；以编码格式为选项框时，编码在选项框附近的位置（一般位于右下角）、大小既便于录入人员阅读又不影响填写人员的判断等；③数据项在页面上的布局应层次分明、赏心悦目。④回答区域与提问尽可能靠近，以避免填写时串行，同时兼顾录入人员的易读性，如使回答区域全部在页面左边或右边对齐排列。目前三十二页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计CRF条目设计：应包括以下10个方面内容：（1）数值变量（2）分类变量（3）随访时间点（4）日期/时间变量（5）文本变量（6）合并用药（7）不良事件（8）严重不良事件（9）完成及提前终止试验表（10）审核记录或声明目前三十三页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（1）数值变量数值变量用于记录连续变化的实验室检查指标。数值变量一般都有医学参考值范围，在设计CRF时，可以根据医学参考值范围事先确定变量的填写长度和小数位数，以便研究者掌握数值变量格式及填写规则，如体重：口口·口口Kg；身高：□□□·口cm；收缩压：□□□·口mmHg，这比采用下划线更能明确该变量的填写方法。当多中心研究时各中心所用的检测设备不同，其数值变量的单位会不同。因此，在设计CRF时，可以将多个变量同时列出，供医生选择。CRF的填写内容与原始化验单中的信息应一致。目前三十四页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（2）分类变量在设计CRF时，尽可能将问题的所有备选答案提供给研究者，处理这类问题一般采用分类变量。分类变量一般分为两类：单选和多选。单选是在所有备选答案中只存在一种可能，多选则表示可有多个选择项同时成立。单选题只设计一个变量即可，如“结直肠癌原发部位”的设计：1.升结肠；2.横结肠；3.降结肠；4.直肠。对于复合问题应设计成多个变量，如“你是否吸烟喝酒?口是，口否”，这个问题往往会让应答者难于回答。因为有的人吸烟但不喝酒，有的人喝酒但不吸烟。因此，应将这道题分解为两道题：“您是否吸烟?口是，口否”和“您是否喝酒？口是，口否”。在每个变量的选项中设置序号，便于录人，且与数据库的值一致，如性别：口1.男口2.女”，在数据录入时只需录入1和2。目前三十五页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（3）随访时间点

一般有效随访日期，一周随访日期安排允许7±2天，即5～9天；两周随访日期安排允许14±3天，即11～17天；四周随访日期安排允许28±5天，即23～33天；八周随访日期安排允许56±7天，即49～63天；每半年随访一次，可±1周内。这种随访时间上允许变动范围称为时间窗。目前三十六页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（4）日期/时间变量

日期/时间变量在CRF中使用非常频繁，如记录受试者的出生日期、访视日期、发病时间等。人们一般习惯采用“年/月/日”的格式，但在计算机中主要有“月/日/年”和“日/月/年”两种格式，因此，在日期变量设计时，一定要标明日期和时间的书写格式。目前三十七页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（5）文本变量

文本变量一般用于开放型问题，由于文字的统计处理比较困难，而且文字录人也会给数据库建立带来很多麻烦，因此，CRF的设计尽可能减少开放型问题，减少文字书写，将CRF设计成结构化或者半结构化的问题。目前三十八页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（6）合并用药

用于判断有无违反合并用药的规定：药物名称（通用名）、使用时间、剂量。采用规范的医学术语标准：统一的医学语言系统（UnifiedMedical、LanguageSystem，UMLS）、系统医学命名法（SystematizedNomenclatureofHumanandVeteraryMedicinereference,SNOMED）、美国卫生信息传输标准（HealthLevelSeven,HL-7)和《国际疾病标准分类编码-10》(InternationalClassificationofDiseases:10threvision,ICD-10)的编码系统。目前三十九页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（7）不良事件需首先填写不良反应：有或无。内容包括临床症状、体征、实验室检测指标；尽量采用行业规范的不良事件评价标准，如美国NCICT3.0；ICH和WHO倡导的主要用于药品不良反应报告的临床医学研究数据编码系统（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）；名称、起止日期、严重程度分级和试验研究用药品有无关系（分为有关、可能有关、可能无关、无关、不能判断）、处理措施转归等。目前四十页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（8）严重不良事件

严重不良事件（Seriousadverseevent，SAE），如有SAE，应填写专门的严重不良事件报告表，向管理部门、申办者、研究负责单位伦理委员会报告并签名、注明日期。目前四十一页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（9）完成及提前终止试验表

试验完成情况小结：受试者研究中途退出的原因，如因不良事件而终止，因并发其他疾病而终止，违反研究方案终止，失访和依从性差，受试者主动退出等、退出日期、非选项之外的可在“其他”部分用文字描述清楚。目前四十二页\总数五十八页\编于二十一点5.2CRF的条目设计（10）审核记录或声明

试验结束CRF完成后的审核及签名。填写CRF的研究者在每一页上签字，但在最后页应由主要研究者（PI）和监查员对审核承诺签名及日期。目前四十三页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项CRF是用于收集完整、准确的临床数据资料，便于研究结束时进行资料的整理和统计分析。因此，CRF设计时需注意以下几点：

（1）CRF设计应与方案设计和数据库设计大致同步

（2）所提问题要充分考虑受试者的实际情况

（3）问题的顺序应符合临床诊疗逻辑

（4）尽量避免关联问题：关联问题容易造成漏填或漏录

（5）设计的CRF在使用前宜作小样本的验证

（6）便于存档与查找

（7）CRF与电子数据库对应目前四十四页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（1）CRF设计应与方案设计和数据库设计大致同步

三者设计大致同步便以从不同角度审视试验设计与数据管理，确保方案中数据资料的收集是合理的和可行的，收集的数据能够正确地映射到数据库中。因此，CRF设计时，必须有生物统计学者的参与和配合，充分考虑CRF的数据录人、统计的需要。目前四十五页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（2）所提问题要充分考虑受试者的实际情况

在临床试验中常常需要了解患者的家族史，如“患者是否有家族史？答案只有“是”或“否”两种情况。由于有些患者不知道是否有家族史，因此，问题选项中应设置“不清楚”。目前四十六页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（3）问题的顺序应符合临床诊疗逻辑CRF中的各项问题应与临床试验中的检查次序保持一致。对于不同随访阶段所做的检查，应列在不同随访日期的页面上，并且每页的页末需要准确填写日期，便于盲态审核时对于时间窗的判断。目前四十七页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（4）尽量避免关联问题

关联问题容易造成漏填或漏录。如“受试者曾做过心脏手术吗？”（主要问题）如果回答“是”，则请回答下一个问题“做过的手术名称？”（从属问题），通常很少有人对主要问题回答“是”，就会造成填写人员或者录入人员的遗漏或漏录。目前四十八页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（5）设计的CRF在使用前宜作小样本的验证

以便及时发现问题，补充修正；还应对记录CRF的研究者和观察者进行统一培训。目前四十九页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（6）便于存档与查找

CRF应设计自带复印、一式三联（临床试验）或两联（耐受性试验、药代动力学或生物等效性研究）。若临床试验实施中发现CRF有错误、遗漏之处，应及时制定修改页，并通知各中心研究者进行修正、补充，使用无碳复写纸。

上联返回给申办者保存，中联则给数据管理人员，底联保留在研究基地的。

因此，CRF最好装订成活页，便于随时进行数据管理。对于分次回收的就诊分册式CRF，在每页或每一回收单元的封面和/或书脊上有便于识别的标识符和分册名，以便于存档与查找。目前五十页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项（7）CRF与电子数据库对应目前五十一页\总数五十八页\编于二十一点6.CRF设计中的注意事项临床研究是研究人员完成CRF的过程，因