第四十五章抗结核病及抗麻风病药

第四十五章抗结核病及抗麻风病药使用教材：杨宝峰主编《药理学》（六版）(人卫版)1第一页，共四十四页。目的要求：1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特点、作用机制、耐药性、临床应用。2.熟悉一线抗结核药的体内过程、不良反应。3.了解二线抗结核药和新一代抗结核药的作用特点。3.了解抗结核病的用药原则。4.了解抗麻风病药砜类的作用特点。2第二页，共四十四页。第一节

抗结核病药（antituberculosisdrugs）3第三页，共四十四页。药物分类：第一线抗结核药：

异烟肼、利福平、乙胺丁醇

吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药：

对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星环丝氨酸、紫霉素等4第四页，共四十四页。异烟肼（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon）

优点：

作用强、疗效高、毒性小价廉、口服方便是抗结核病的首选药

5第五页，共四十四页。【抗菌作用】仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用单用时易致耐药性与其他抗结核药无交叉耐药性与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效

6第六页，共四十四页。【抗菌机制】（尚未完全阐明）

1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成：（图示）2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑→细菌无法生存4.影响糖酵解7第七页，共四十四页。

前体药

活化型药＋细菌的β酮脂酰载体蛋白合成酶↓复合体↓抑制分枝菌酸酶活性↓抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重要成分，故异烟肼对其他细菌无作用8第八页，共四十四页。【体内过程】1.p.o吸收快而完全，1～2h达Cmax2.穿透力强，分布广3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼，异烟酸等

其乙酰化速率受遗传因素影响，并随人种及个体差异不同分为两型：

快代谢型

慢代谢型

9第九页，共四十四页。

中国人慢代谢型约占25．6%快代谢型约49．3%中间型约占25．1％

白种人：慢代谢型约占50%－60％慢代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快快代谢型的t1/21h慢代谢型的t1/23h4.大部分代谢物及小量原形经肾排10第十页，共四十四页。【临床应用】

全身各个部位、各种类型结核病

首选药11第十一页，共四十四页。【不良反应】1.神经系统毒性：

周围神经炎，同服Vit.B6防治严重→中毒性脑病或中毒性精神病

有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用

机制：其结构与Vit.B6相似→Vit.B6

排泄↑→Vit.B6缺乏→GABA↓→中枢过度兴奋所致12第十二页，共四十四页。2.肝毒性：

以35岁以上及快代谢型患者较多见3.过敏反应

：

皮疹、药热、狼疮样综和征4.其它

：

胃肠反应，粒细胞↓、BPC↓等

13第十三页，共四十四页。【药物相互作用】1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢→血药浓度↑→作用↑2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效3.饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性14第十四页，共四十四页。利福平

（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成的力复霉素类衍生物为砖红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等15第十五页，共四十四页。【抗菌作用】广谱，杀菌1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对多种G＋菌（特别是金葡菌）

G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌）

G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制16第十六页，共四十四页。作用机制：

特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（β-亚单位）→阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响17第十七页，共四十四页。耐药性：

单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用

耐药机制：

RNA多聚酶的β亚单位基因突变→

利福平不能与之结合18第十八页，共四十四页。【体内过程】1.p.o吸收好，穿透力强，分布广2.主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄，形成肠肝循环，t½1.5-5h3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色

19第十九页，共四十四页。【临床应用】1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.麻风病5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎20第二十页，共四十四页。【不良反应】

1.肝脏毒性

：常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复2.消化道反应

3.神经系统症状：乏力、嗜睡等4.过敏反应

5.“流感样综和征”，见于大剂量间歇给药法，现已不用此法6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用21第二十一页，共四十四页。【药物相互作用】1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性22第二十二页，共四十四页。乙胺丁醇（ethambutol)【抗菌作用】

抗结核作用优于PAS

对繁殖期结核杆菌抑制作用较强23第二十三页，共四十四页。抗菌原理:1.与金属离子Mg2+络合，阻止菌体内亚精胺（spermidine）与Mg2+结合，阻止RNA的合成2.可能抑制分枝杆菌菌体内阿拉伯糖基转移酶，抑制细菌细胞壁的合成耐药性：单用易产生，但形成缓慢24第二十四页，共四十四页。【临床应用】适用于各型肺结核及肺外结核：1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者在结核病的间歇疗法与短程疗法中，乙胺丁醇的应用已日益受到重视25第二十五页，共四十四页。【不良反应】常用量15mg/（kg.d）不良反应较少连续大剂量用2-6个月可致严重毒性1.视神经毒性－球后视神经炎2.偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等26第二十六页，共四十四页。链霉素(streptomycin)特点：1.作用<异烟肼和利福平2.穿透力差，故对细胞内结核菌无效，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶3.治疗各种类型的活动性结核病缺点：1.第八对脑神经的损害2.易致耐药性：“一线药”中最少用27第二十七页，共四十四页。吡嗪酰胺(pyrazinamide)特点：①在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌②易致耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药③是联合用药的重要成分④主要不良反应是肝毒性28第二十八页，共四十四页。对氨水杨酸钠（sodiumpara-aminosalicylate，PAS-Na）特点：①抑制二氢蝶酸合成酶，仅对结核杆菌有抑制作用③耐药性产生缓慢，与其他抗结核药合用，可延缓耐药性④最常见的不良反应----消化道反应

p.c或加服抗酸药可减轻29第二十九页，共四十四页。

五种药物的特点比较

药物

抗菌谱

抗菌力

穿透力

耐药性

不良反应

异烟肼

结核杆菌

强++++

强

易

外周神经炎

(Vit.B6防治)

肝损害

利福平

G-G+菌

强+++

强

较易

肝损害

结核杆菌(与异烟肼合用易)

链霉素

G-G+菌

较强++

弱

易(略)

结核杆菌

乙胺

结核杆菌

较强+++

强

较慢

视神经炎

丁醇

PAS

结核杆菌

弱+

弱

不易

多

胃肠道反应等30第三十页，共四十四页。31第三十一页，共四十四页。32第三十二页，共四十四页。3.足量、规律、全程用药：国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐：标准6个月方案（即2HRZ/4HR方案）:适用于单纯性结核病的初治强化期2个月：H（异烟肼）＋R（利福平）＋Z（吡嗪酰胺）继续期4个月：用H、R疗程可长达12个月33第三十三页，共四十四页。第二节

抗麻风病药药物种类：一、常用抗麻风病药：

氨苯砜（砜类）、利福平、氯法齐明二、其它新的抗麻风病药：（一）氟喹诺酮类药

：培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星（二）四环素类

：米诺环素（三）大环内酯类

：克拉霉素、罗红霉素34第三十四页，共四十四页。氨苯砜

(dapsone，二氨二苯砜，DDS)【抗菌作用】

对麻风杆菌有较强的抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相似

35第三十五页，共四十四页。【体内过程】

1.p.o吸收迅速而完全2.分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，特别是肝和肾浓度较高，病变皮肤的药物浓度比正常皮肤约高10倍36第三十六页，共四十四页。3.经肝乙酰化代谢代谢有遗传性差异有肝肠循环，在血循环及胆汁中持续时间较长，可周期性地中断给药4.消除缓慢，70％～80％经尿排泄，故易蓄积，t½10-50h37第三十七页，共四十四页。【临床应用】为治疗各型麻风病的首选药患者服用3～6月后，症状即可改善，粘膜病变好转，细菌逐渐消失，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需1－3年，瘤型患者细菌消失则需要较长时间，需终生用药38第三十八页，共四十四页。耐药性：

单用易致耐药性（称继发性耐药），

联合疗法可减少或延缓耐药性，减少复发和较快消除其传染性对多菌型患者的联合疗法：采用WHO推荐的方案：氨苯砜100mg/d自服利福平、氯法齐明每月一次分别为600与300mg监服39第三十九页，共四十四页。对多菌型患者的联合疗法的疗程:二年或查菌阴转后，再继续治疗一年并随访观察少菌型麻风治疗方案:氨苯砜100mg/d，自服，利福平600m