新农药研发的进展与趋势

张立新，英国利兹大学博士毕业，中化集团高级专家，现任沈阳化工研究院有限公司副总工程师。长期从事有机和新药合成，横跨新农药研发和新医药研发领域，具有丰富的主持研发设计和项目管理经验。他主持发明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制剂抗肿瘤候选药物ALM301。新农药研发的进展与趋势沈阳化工研究院有限公司张立新新药研发现状新药研发的变化趋势新药研发方法的变迁主要内容农药研发的意义和必要性农业企业人口需要小而分散缺少独特之处农药产业的市场状况世界农业用化学农药销售额抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。新农药创制研究与开发费用1995 2000 2005研发阶段开发阶段登记阶段农化企业研发支出11年总计23.28亿美元12年总计29.43亿美元研发周期-氟虫酰胺的发现1989199319982007除草活性报道发现先导发现氟虫酰胺上市1998~2013年获得ISO通用名的数量及变化趋势

受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。农药品种上市的数量及变化趋势1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均数量12.312.710.37.35.61997~2012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量已商品化正在开发创新品种的分布情况全新结构创新结合ME-TOO公司之间的快速跟踪普遍现象大公司具有资源市场开发推广优势一些中小公司以全新结构为主后期市场推广与大公司合作研发模式中国新农药创制现期形势国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药）经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估）部分创制新药起点低，技术含量低缺乏有创新经验的技术带头人回顾历史三唑类杀菌剂三唑酮(34)27.63亿美元(2011)1973磺酰脲类除草剂氯磺隆(39)23.74亿美元(2011)19821991新烟碱类吡虫啉(11)29.34亿美元(2011)甲氧基丙烯酸酯类嘧菌酯(19)31.71亿美元(2011)商品化时间1996鱼尼丁类氟虫酰胺(5)8.25亿美元(2011时只有两个品种开始销售)2007？农药的施用剂量已经从60年代的平均1Kg/ha降低到当前的平均10g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2013全新结构革命性的更新换代日本公司的作用农药创新与医药研发的技术交叉合成/测试技术互相借鉴共用设计/合成/测试/分析循环（DSTAcycle）从利平斯基规则(bioavailability)到农化五规则多晶型研究长残效期高性价比农药创新与医药研发抗性成本新MOA安全性技术指标要求的变化毒性安全/选择性区间活性活性提高，用量减小有机合成技术进步平行合成/自动合成/自动纯化杂环合成/还原氨化/酰胺化/格氏试剂/醚化催化反应金属催化/有机小分子催化碳碳交叉偶联反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成成本合成（生产）技术的变化传统上是Chemistryfirst分子结构变得复杂多变基于结构基于片段检测方法的进步，从植物本身到分子水平仪器工具的快速发展NMR/UPLC/MSIdea的来源成了瓶颈研发技术（手段）的变化分子量活性规模化/机械化/自动化要求更方便专业化的剂型多重功能剂型技术（手段）的变化登记要求的变化生物技术转基因作拐物生物农根药公众的偏白好特点，接屠近收获期条使用缺点，防扔止谱窄与化学防兽治共存，摊互相补充生物技父术（手戏段）的热发展变逐化新药创新辈的研究方烈法药物和拆受体氢键供均体常氢键盛受体逗芳环狸（疏水舟基团）近正负离饮子基团徒，药物和受今体的结合慕方式：氢哪键，离子波键，Pi叠加等计算机辅共助设计在研发伊缺始和研发圈过程中使放用计算机泛辅助设计刚可以起到巷指导作用包括基旨于配体亚（靶标治未知）姥和基于冲结构（醋靶标已跪知）药蹲物设计药物设侧计软件剃举例：Fiel秃dAli蓬gn/S这tereLiga驾ndSc肥outDisc怎over伙ySt箭udioSchr妇odin霞gerMOE药效团唇理论很多药物哄（特别是句农药）靶冬标（受体材或酶）的细三维结构描尚不清楚但可以通奇过分析化谨合物分子为的三维特博征了解药诊物与受体晴的作用点捆与方式药效团（Pha坏rma答cop悲hor盈e）是分掏子中的涂一组能津够识别谈受体，其并能形邻成分子代生物活担性的结皂构特征宗包括氢薄键供体捎，氢键讽受体、音（部分豪）正负帖离子基哗团，芳阔环中心切，疏水材基团和识亲水基鬼团等，纷在CAD铸D中以不症同颜色册的区域融来描述药效团理槐论在药物跃设计的应乔用药效团题的确定基于受薪体的结等构信息逝，分析塞受体与茫药物分航子间的助相互作璃用以推拘断药效然团结构膝；在受体董结构未端知或作态用机制仆尚不明会确时，棵对（一学系列）誓化合物而通过构深象分析伸、分子码叠合等事方法进笔行归纳穷得到对兽化合物厌活性起雄关键作卧用的基葱团信息药效团揪可以用振来判断回一个分隆子是否俘具有某哨一类的角药效特桑征保留药穷效团结甚构对结殿构复杂郑的分子船进行简技化有可卷能依然钱保持生棉物活性见。用药效珍团模型在对数据画库进行庸虚拟筛眉选，得哲到的Hits化合物进令行活性试晌验筛选来宾发现先导塘化合物是第当前CADD的重要突应用之较一化合物三数据库分子对接基于结构药效团模撤型模拟搜寻基于配刮体生物测试进一步凡筛选研搏究CADD虚拟筛外选基于配赖体的药属物设计—骨架跃板迁如有可能堆首先判断抓具有活性垂的化合物打结合构象在保持结刷合构象基布团的前提租下，其中撑心部分用为新的骨架停进行替换通过骨架乖跃迁可以诸改善化合债物的理化音性质通过骨汪架跃迁郑可以有回效避开谱现有专政利骨架跃厕迁如何区分蚁化合物为以不同骨架可以简愧便的定惕义为采艺用不同冤的合成签路线合区成的化碧合物称这之为不璃同骨架堂化合物CADD猜:Re牧core突/MOE纹/Sch爬rodi界nger详/DS罗非昔布Rof低eco疼xib（默克）表伐地昔匠布Val段dec尽oxi纪b（辉瑞）骨架跃促迁骨架跃泼迁既可娘以通过防合理设猫计也可耐以借助CAD裕D确定要侮替换的艘部位对化合沃物库进社行筛选给出结日果SYP-匪Z048基于片踏段的药框物设计梳（FBDD）基于片聪段药物释设计原脉理:筛选为数僵不多的小娘分子量“焰片段”以仙期寻找出淡不需较高伐活性的片锁段融合，成委长或连接票这些有活坦性的片段饮成为高活跳性的先导衫化合物已成为骡新一代亚制药行扑业发现脸新颖先缩慧导化合近物的有糕力技术尚未见文摆献报导在轻农药创制捧中的应用小分子载‘片段胶’一般县只有比污较低的它活性，喂如何设柱计试验赵和选取离靶点是伸关键什么是“片段”定义会轨有所不搂同但总客的来说:三规则闷：分子量MWt逼≤3萝00,油水分锣配系数clog饼P≤3跨,氢键供体HBD锄≤3与HTS高通量涂筛选（Lipi慰nski五规则）阔相比获得外有活性片汁段的几率禽大大增加HTSFBL槽D理论上盈成药区裁间（MW<恩500谦)1060分子HTS化合物库108分子理论上嫂片段区熊间（MW<1睡60)107分子片段化合物科库103分子1052分之一104分之一类药性-利平斯鸡基五规钉则总结大量篮药物分子鞠得出的经庙验规则利平斯椅基五规吹则：分子量<50股0LogP历<5<5个氢键供疯体(NH与OH的总和)<10个氢键谨受体(N与O的总和)Veb阿er加了另妨外一条搭规则：<10个自由旋陡转的键不符合高规则会魂造成吸毫收不好房诚和生物梅利用度屠低(针对口侦服药物)类农药刃性-农丽化五规粱则分子的物倍理性质影兼响了化合欺物的渗透锁性和传导竖能力，也究影响其残走留和代谢农药所菠需要的梢理化性佳质因作仅用对象始和使用编方式(例如土壤倍处理或叶共面喷施）警和病害的袋位置的不乎同而有不匠一样的要百求未满足所肯需的理化端性质会影春响开发的仁新药从实滤验室向田毫间的转化有目的药改变结改构可以灰得到具有优泄良物理柱性质的爹化合物影响物曲理性质闸的因素音包括分子量，亲康酯性，氢届键供体数量，氢键统受体数量您，自由旋转键数量丑。农药对化侨合物理化脊性质的要比求与医药泥的不同平均分志子量较善小较少的氢炒键供体多样化类农药巧性-农化五规莫则C.出Tic填e,掀Pes淋t.惧Sci浆.2猛000医药芽后除草剂杀虫剂分子量<500150-500150-500mlogP<4.15<3.50to5.0alogP-<5.00to6.5氢键供体<5<3<2氢键受体<10>2to<12>1to<8可旋转单键-<12<12同类化合授物即使具横有相同的肚药效，由轨于化合物显理化性质铁特别是亲蹄脂性的不失同，其影海响会导致在动植物观体吸收分油布传导的伞不同，从迟而可以用藏不同的使触用方式作敌用在不同坑的病虫害吃对象植物体丧内传导/向上/向下土壤中瞧吸收叶面吸县收靶标对粗象的吸筋收蓄积非靶标曲对象的云吸收蓄传积环境代诊谢和降建解例： 苯达氧菌胺Log回P2迫.9叶面吸颂收很好醚菌酯LogP挽4.1叶面吸收允少肟菌酯LogP参4.6叶面吸仗收很少亲脂性很（LogP）在农药仅上的影响实验室难设备常规实继验室设藏备外，秃下列仪遣器可提按高合成遵效率UPL爪C/M云S超高压色天质联用分叶析系统自动柱作色谱分庸离系统微波反应哑器色质联牲用制备状色谱数据库小结谢谢观狗看/